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1960年Richard首次將上皮內瘤變(intraepithelial neoplasia, IN)這一名詞用於子宮頸黏膜鱗狀上皮的癌前變化,它的正確涵義是強調這種癌前病變的本質是上皮內腫瘤的形成。而這種上皮內腫瘤的形成包含了二重意義。一不是癌,二是腫瘤形成還是一個過程,故稱為「 瘤變」(neoplasia)而不是腫瘤(neoplasma)。

1 上皮內瘤變 -介紹

1960年Richard首次將上皮內瘤變(intraepithelial neoplasia, IN)這一名詞用於子宮頸黏膜鱗狀上皮的癌前變化,它的正確涵義是強調這種癌前病變的本質是上皮內腫瘤的形成。而這種上皮內腫瘤的形成包含了二重意義。一不是癌,二是腫瘤形成還是一個過程,故稱為「 瘤變」(neoplasia)而不是腫瘤(neoplasma)。1970年Morson在結直腸癌前病變中採用上皮內瘤變的觀點,因為結直腸在解剖上黏膜層包括黏膜肌層是沒有淋巴管的。因此任何在形態上具有惡性細胞特徵的改變,以往稱為局灶癌、原位癌或黏膜內癌的病變並不具有浸潤和侵襲的能力,這類腫瘤不會轉移。只要腫瘤完整切除,就沒有複發的顧慮。而當腫瘤穿透黏膜肌層侵入黏膜下層時,因為黏膜下層內具有淋巴管網,可以發生轉移,這時才是名符其實的浸潤性癌。因此上皮內瘤變這一名詞應用於結直腸腺瘤細胞出現惡性細胞特徵改變所帶來新概念的重大臨床意義有二:一是解除了那些還沒有真正步入浸潤性癌病人冠以患「癌」的恐懼和思想負擔。二是告誡外科醫師不要為那些還不是真正患有浸潤性癌的病人施行腫瘤根治性切除手術。特別對腫瘤位於直腸的病人,絕對不應施行腹會陰切除永久性結腸造口術。

WHO在2000年出版的國際腫瘤組織學分類中明確對包括結直腸在內,還有子宮頸、陰道、胃、泌尿道、前列腺、乳腺等器官中腫瘤統一採用「上皮內瘤變」取代原來所用「異型增生」的名詞。這意味著「上皮內瘤變」與「異型增生」是同義詞,涵義是相同的。在結直腸腫瘤中主要分為二級,即低級別上皮內瘤變 (low intraepithelial neoplasia,LIN)和高級別上皮內瘤變 (high intraepithelial neoplasia,HIN)。原來的輕度和中度異型增生歸屬低級別上皮內瘤變,重度異型增生則屬高級別上皮內瘤變。高級別上皮內瘤變與重度異型增生、 原位癌、 局灶癌、 黏膜內癌、 還有其他癌疑、 癌變趨勢等等都是一回事,應該只有一個名詞,就是高級別上皮內瘤變。採用上皮內瘤變的名詞是要強調更準確地反映癌前病變在發展為浸潤性癌之前上皮細胞形態學改變的本質及其科學的概念,從而更正過去長期由於沿用重度異型增生、癌疑、 原位癌、 局灶癌、 黏膜內癌、 癌變趨勢等名詞所引起的治療過度及其帶來的不良影響。簡而言之,對於直腸腺瘤上皮內瘤變,不論是低級別或高級別,只須經內鏡完整摘除或局部切除就已足夠。

2 上皮內瘤變 -結腸癌的癌前病變

過去十年對結腸癌的廣泛研究表明結腸癌的發生與基因突變累積有關。

1 灶性迷離腺體 上皮性腫瘤最早出現的形態學變化是出現灶性迷離腺體組織學顯示灶性迷離腺體的腺上皮增生變大,常有灶性異型增生,主要分成兩型:一型是ACFs具有增生性息肉的特徵與高頻率的ras原癌基因突變相關,另一型是與APC基因突變相關的ACFs不典型增生。從ACF到腺瘤到癌的進展,體現了ACF在結直腸癌中的致癌作用。

2 腺瘤 腺瘤是指出現上皮內瘤變。右半結腸腺瘤佔40%,左半結腸佔40%,直腸佔20%。屍檢發現30%~35%的個體有腺瘤存在。大體上多數息肉直徑小於一厘米,可分為隆起型,平坦型和凹陷型。隆起型可以是帶蒂的和不帶蒂的,帶蒂的有一長而不含增生性黏膜的莖與腸腔黏膜相連。平坦型不帶蒂的和凹陷型腺瘤肉眼觀局部腸黏膜呈紅色,結構也略有不同,但不論有蒂或無蒂,腺瘤的表面均呈球樣隆起。與正常黏膜相比,腺瘤在組織學上表現出細胞數目增多,體積增大,黏蛋白生成減少,細胞核染色質增粗,核層次增加並且失去極性,細胞核可呈梭形,增大或卵圓形,核分裂象增加,異型的細胞從腺體表面開始發生,在高度異型區域CEA呈局灶陽性。流式細胞儀檢查發現有1/3的腺瘤為非整倍體。管狀腺瘤常是隆起型,球型,帶蒂或不帶蒂,不典型增生的腺體至少佔腸腔黏膜面的80%。絨毛狀腺瘤通常無蒂,具有毛髮樣的外觀,增生的腺體呈分葉狀結構,不典型增生的腺上皮超過腸腔黏膜面的80%,絨毛狀腺瘤的發生率與腺瘤的大小有關,腺瘤直徑大於一厘米時,有76%為絨毛狀腺瘤。區別絨毛狀結構與狹長分離的管狀結構有時是有點困難。絨毛狀結構的診斷是腺體的長度超過正常腸黏膜厚度的兩倍。絨毛-管狀腺瘤呈混合性絨毛狀和管狀結構,兩者比率在80%/20%和20%/80%之間。鋸齒狀腺瘤是指低倍鏡下增生的息肉呈鋸齒狀,但在上隱窩部腺體和腸黏膜面上皮出現不典型增生。鋸齒狀腺瘤可以是管狀和絨毛狀,低度微衛星不穩定性和黏蛋白的改變是它的特徵。一些絨毛狀腺瘤的絨毛分支中可小的緊密的腺體,這些腺瘤可診斷為絨毛-微腺體腺瘤。有時在腺瘤中會發現有少量異型增生的腺體出現於黏膜肌層下方,常會誤診為惡變,需要加以鑒別,異型的腺體與腺瘤表面的腺體相似,異型腺體周圍間質疏鬆,有炎細胞浸潤,並可見黏膜肌包饒,周圍有多量的含鐵血黃素分佈,總體形態與深在性囊性結腸炎的腺體相似等特徵可資鑒別。APC/-catenin基因失活能夠引發這個過程,從而導致腸陷窩基底部上皮異常增生的廣泛上皮增生,並向腸腔內突出。息肉可能是由於ACP基因突變引起的腸腺窩融合積累的結果。上皮內瘤變可以是低度的也可以是高度的,取決於腺體或絨毛增生的複雜程度,細胞的層次和核的異型性,少數病例p53過度表達,而絕大部分病例bcl-2免疫組化染色強陽性。潘氏細胞,內分泌細胞和鱗狀細胞增生在腺瘤中常可見到,可以作為上皮細胞的組成成分,有時在腺瘤間質中會出現骨化現象。

3 增生性息肉 過去常被誤認為是正常黏膜或腺瘤性息肉,表現為無蒂,體積小,直徑很少超過五毫米,組織學表現出特徵性的伸長,鋸齒狀隱窩的腺上皮,基底部被覆增生的上皮,頂部由內折的上皮叢和增大的杯狀細胞覆蓋,在腸腔面形成鋸齒狀邊緣。

在鋸齒狀區域,細胞核小,規則,圓形,靠近基底膜,細胞漿富含黏液,細胞體積大於正常的杯狀細胞。上皮增生帶的細胞增殖有絲分裂活動增多,這常常會誤診為腺瘤。傳統上認為增生性息肉不是真性息肉,但是ras基因突變卻經常發生,而且已證實存在克隆性增生,同時發現與結腸腺瘤及結腸癌相關的生物化學異常和流行病學,這些均提示增生性息肉可能是腫瘤性的。

4 幼年性息肉 偶發性幼年性息肉通常表現出典型的球形,分葉狀和帶蒂的外觀,常具有錯構瘤樣改變。兒童常見,表面呈侵蝕性,易碎,切面常可見瀦留性小囊。組織學表現為腺體擴張富含黏液,腺上皮呈立方形或柱狀,間質由炎性肉芽組織構成。幼年性息肉綜合征的息肉與偶發性息肉表現相似,但分葉狀結構更明顯,間質和擴張的腺體更少而小的增生性腺體更多。上皮內瘤變在偶發性腺瘤少見,若出現則可能存在與腺瘤相似的APC/β-catenin抑制基因突變。

5 Peutz-Jeghers息肉(P-J息肉)P-J綜合征包括在部分:胃腸道P-J息肉,常染色體顯性遺傳和皮膚黏膜黑色素沉著。男女發病率相等,多見於兒童和青少年,息肉最多見於小腸,其次為胃和大腸,息肉常為多發性,大小可從數毫米到五厘米,外形如腺瘤。組織學表現為由黏膜肌層和肌纖維增生形成樹枝樣結構,其上被覆消化道正常上皮,腺體和固有膜。黏膜與平滑肌保持正常的關係,一般認為P-J息肉為錯構疚國。但有報道P-J息肉發生癌變並轉移到淋巴結。同時P-J息肉可合併消化道其他部位癌,卵巢癌和子宮頸癌等,研究發現其與19號染色體上的LKB1(STK11)基因突變有關。

6 炎性息肉 這類息肉包括各種反應性上皮成分,炎性肉芽組織和纖維組織,形態學上與幼年性息肉相似。炎性息肉在各種慢性結腸炎中常見,包括慢性結腸炎和結腸憩室。

7 淋巴間質性息肉 淋巴間質性息肉含有反應性的黏膜相關淋巴組織,有淋巴濾泡形成一般位於黏膜或黏膜下層。

8 黏膜脫垂 偶爾黏膜脫垂可出現上皮內瘤變,表現出息肉狀,團塊狀和潰瘍形成,組織學表現為伸長,紊亂和再生的腺體,周圍的黏膜肌增生呈束狀伴有淺表糜爛,同時伴有炎性肉芽組織和纖維組織增生。常見腸黏膜表面的腺體擴張,這種現象包括炎症性泄殖腔源性息肉,實性直腸潰瘍和帽狀息肉,可出現於整個結腸段。

9 潰瘍性結腸炎 慢性結腸炎中,結腸癌進展與上皮內瘤變(低度和高度)的進展是不同步的。癌變的部位可以是平坦的,或出現發育不良相關性損害和團塊,後者常與在異型增生的上皮下同時發生癌變相關。DALM從結構上即可認為是高度病變。任何級別異型增生的DALM和高級主別的平坦型增生兩者均與大約40%病人的浸潤性癌有關,所以一旦確診DALM和平坦型高度上皮內瘤變均需行全結腸切除術。在潰瘍性結腸炎的病人,區別偶發性結腸腺瘤和DALM是困難的。

TOPO和Ki-67陽性表達UC相關性上皮內瘤變顯著增加。Ki-67陽性細胞位於腺上皮的頂部和基底部,提示大部分的細胞增殖功能降低。與偶發性腺瘤相比,Tp53基因突變經常出現在UC相關性上皮內瘤變的病變中,並且是一個早期事件,但是在沒有上皮內瘤變的愣是性炎癥結腸上皮內也會出現Tp53基因突變。研究發現p16基因突變出現在早期UC病人中,而在腺瘤很少發生。對結腸癌和多個結腸腫瘤細胞系研究發一央9pl上存在LOH缺失。

微衛星不穩定和p16及p53基因突變可能是上皮內瘤變和腺癌形成過程的早期事件,這些改變能導致其他等位基因如APC和DCC缺失的易感性。研究發現LOH基因定位於3p接近VHL區域,在DALM損害中較常發生,而在平坦型上皮內瘤變損害中不常見。上述這些改變不常出現於偶發性腺瘤,提示UC相關性上皮內瘤變與偶發性腺瘤存在不同的基因突變途徑。

10 克隆病 在克隆病相關性結腸癌中上皮內瘤變(包括低度和高度病變)占很大的比例,這種損害既可出現在浸潤性病灶旁,又可出現在遠隔腸黏膜上。與UC相似。克隆病息肉樣上皮內瘤變亦診斷為DALM。克隆病發生黏液腺癌比偶發性結腸癌常見,並且肛周瘺管黏膜腺癌和肛管黏膜鱗狀細胞癌的發病率也在不斷增加。

與UC相似,p53和c-KRAS基因突變在克隆病相關性上皮內瘤變比偶發性結腸癌的腺瘤-腺癌中更早檢測到。

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