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乳腺癌是女性排名第一的常見惡性腫瘤。2011年美國CA: A Cancer Journal for Clinicians雜誌(2010年影響因子94.262)公布的最新統計數據顯示,美國2011年預計將有230480例女性罹患乳腺癌,占女性新發惡性腫瘤的30%,排名女性惡性腫瘤發病率第一位。在我國北京、上海、天津等大城市的統計顯示乳腺癌同樣是我國女性最常見的惡性腫瘤,且發病率呈逐年上升趨勢。

1疾病介紹

乳腺癌發病的年齡分佈在東西方國家有所不同,在高發區如北歐、北美等國家,乳腺癌從20歲左右開始出現,在絕經期即45-50歲之前保持快速上升勢頭,大約年齡每增長10-20歲發病率上升1倍,絕經期後上升相對緩慢,75-85歲達到最高。而在亞洲等低發地區,乳腺癌的發病率在絕經後會略下降,一般乳腺癌的發病高峰在45-55歲之間,亞洲人移居西方國家后仍保持這種年齡分佈特徵。
但是,無論國內還是國外,儘管乳腺癌的發病率居高不下,死亡率卻不斷下降{Siegel, 2011 #7},其原因不僅得益於女性乳腺癌篩查和早診制度的建立,更得益於近年來不斷發展的分子生物學技術和綜合診療規範化水平的提高。

2發病原因

病因尚未完全闡明,但許多研究資料表明,乳腺癌的發生除去出生地的因素外,還與下列因素有關:
1. 內源性或外源性雌激素的長期刺激:雌激素的活性對乳癌的發生有重要作用。月經過早來潮(小於12歲)或絕經晚(遲於55歲),未生育,晚育(第一胎在35歲以後)或生育后不哺乳,乳癌的發生率較高。
2. 病毒:致癌性RNA病毒可能與乳腺癌相關。
3. 乳腺非典型增生:有乳腺導管和小葉非典型增生者發生乳腺癌的危險性增加。(注意:這裡說的是非典型增生,不是通常口語中的乳腺增生)
4. 遺傳和家族史:乳癌在家族中的多發性也在統計中獲得證實。具有乳腺癌家族史(一級直系親屬患乳腺癌)的女性,發生乳腺癌的危險性是一般人群的2-3倍。
5. 營養因素:高脂物質攝入過多與乳腺癌的發生有一定的相關性。
6. 放射線:接受高水平電離輻射,尤其是因其他疾病使胸部接受過多放射線照射的婦女,發生乳腺癌的危險性增加。

3疾病普查

乳腺癌的療效更多的取決於病期。提高早診率是提高治癒率的關鍵,在早期乳腺癌中導管原位癌的治癒率可達到95%以上,並獲得更多保留乳房的機會{Burstein, 2004 #1}。乳腺癌普查是發達國家提高治癒率行之有效的辦法,20 世紀 60 年代初美國著名的紐約區健康保險計劃(Health Insurance Plan of Greaster New York, HIP)應用乳腺臨床檢查和乳腺X線攝片對健康人群開展乳腺普查,隨訪18年後,40歲以上、50歲以上、60-64歲各年齡組的乳腺癌死亡率分別下降了25%、23%和17%。1973-1980年,美國腫瘤協會(the American Cancer Society, ACS)和國家腫瘤研究所(the National Cancer Institute, NCI)進一步實施了乳腺癌普查方案(the Breast Cancer Detection Demonstration Project, BCDDP),涉及29個地區、280,000女性參加。其結論肯定了乳腺癌普查的價值:定期乳腺癌普查(乳腺X線攝片)能降低乳腺癌死亡率。今天,美國幾乎所有州政府均已立法,乳腺X線攝片所需費用由健康保險基金支出。此項立法的意義不僅在於確定了乳腺癌普查的價值,更重要的是以國家名義將普查納入法制化。此後,日本、歐美等多數國家也紛紛將40歲以上婦女的乳腺癌普查列入到醫保計劃。目前,由於普查帶來了早期病例檢出率的提高,這些國家乳癌在發病率仍然上升的同時,死亡率獲得持續的下降。
1997年ACS建議乳腺癌普查原則:18-39歲每月1次乳房自我檢查,3年一次臨床體檢。40-49歲每年1次臨床體檢和乳腺X線檢查。50歲以上每年1次臨床體檢和乳腺X線檢查,每月1次乳房自我檢查。對於普查終止年齡並無限制。此後,美國放射協會(Amer ican College of Radiology, ACR)、ACS以及NCI分別就婦女乳腺癌普查發表建議,一致認為40-49歲開始乳腺癌普查比較合適。對於有乳腺癌高危險因素的婦女,經醫生指導可在40 歲之前開始參加乳腺癌普查,這些高危險因素包括:曾患乳腺癌;病理證實非典型性增生;乳腺活檢≥2次診斷為良性病;攜帶有遺傳性突變的乳腺癌易感基因;一級親屬中(母親、姐妹、女兒)任何一方患乳腺癌。

4臨床表現

1. 乳房腫塊:是乳腺癌最常見的表現。
2. 乳頭改變:乳頭溢液多為良性改變,但對50歲以上,有單側乳頭溢液者應警惕發生乳癌的可能性;乳頭凹陷;乳頭瘙癢、脫屑、糜爛、潰瘍、結痂等濕疹樣改變常為乳腺佩吉特病(Paget病)的臨床表現。
3. 乳房皮膚及輪廓改變:腫瘤侵犯皮膚的Cooper韌帶,可形成「酒窩征」;腫瘤細胞堵塞皮下毛細淋巴管,造成皮膚水腫,而毛囊處凹陷形成「橘皮征」;當皮膚廣泛受侵時,可在表皮形成多數堅硬小結節或小條索,甚至融合成片,如病變延伸至背部和對側胸壁可限制呼吸,形成鎧甲狀癌;炎性乳腺癌會出現乳房明顯增大,皮膚充血紅腫、局部皮溫增高;另外,晚期乳腺癌會出現皮膚破潰形成癌性潰瘍。
4. 淋巴結腫大:同側腋窩淋巴結可腫大,晚期乳腺癌可向對側腋窩淋巴結轉移引起腫大;另外有些情況下還可觸到同側和或對側鎖骨上腫大淋巴結。

5診斷鑒別

鑒別診斷
乳腺癌診斷時應與下列疾病鑒別:
1. 乳腺纖維腺瘤:常見於青年婦女,腫瘤大多為圓形或橢圓形,邊界清楚,活動度大,發展緩慢。對於40歲以上的女性不要輕易診斷為纖維腺瘤,必須排除惡性腫瘤的可能。
2. 乳腺囊性增生病:多見於中青年女性,特點是乳房脹痛、腫塊可呈周期性,與月經周期有關。
3. 漿細胞性乳腺炎:是乳腺組織的無菌性炎症。臨床上60%以上呈急性炎症表現,腫塊大時皮膚可呈橘皮樣改變。40%的病人開始即為慢性炎症,表現為乳暈旁腫塊,邊界不清,可有皮膚粘連和乳頭凹陷。
4. 乳腺結核:是由結核桿菌所致乳腺組織的慢性炎症。好發於中青年女性。病程較長,發展緩慢。局部表現為乳房內腫塊,腫塊質硬偏韌,部分區域可有囊性感。腫塊邊界有時不清楚,活動度可受限,可有疼痛,但無周期性。

6組織病理學分類

乳腺癌有多種分類系統和標準,2003年新版《WHO乳腺腫瘤病理及遺傳學分類》是目前對乳腺腫瘤最新詮釋的藍皮書,對乳腺腫瘤從流行病學、臨床、病理、治療、預后及遺傳學等多個方面進行了解釋。乳腺癌屬於上皮來源的腫瘤,分為非浸潤性癌(導管原位癌和小葉原位癌)和浸潤性癌,浸潤性癌又分為浸潤性導管癌非特殊型和浸潤性小葉癌、小管癌、浸潤性篩狀癌、髓樣癌等等。
國內常用分類是全國乳腺癌病理分類協作組對4396例乳腺癌根治術標本進行了全面分析並根據乳腺癌的不同生物學行為,在WHO乳腺癌國際組織學分類(第二版)和中國常見惡性腫瘤診治規範的基礎上提出的新的分類方法,將乳腺癌分為非浸潤性癌、早期浸潤性癌和浸潤性癌,並進一步將浸潤性癌分為浸潤性特殊型癌、浸潤性非特殊型癌和其他罕見癌。

7疾病治療

乳腺癌的治療手段包括手術治療、放射治療、化學治療、內分泌治療和分子靶向治療。在科學和人文結合的現代乳腺癌治療新理念指導下,乳腺癌的治療趨勢包括保留乳房和腋窩的微創手術、更為精確的立體定向放療和選擇性更好的靶向藥物治療。現代醫學需要脫離傳統的經驗醫學模式而遵照循證醫學證據。基於國際上大規模的臨床研究和薈萃分析結果,目前在乳腺癌治療領域國際上有影響力並被臨床普遍接受的有歐洲的St. Gallen早期乳癌治療專家共識和美國國家癌症網(NCCN)治療指南。
放療
乳腺癌術后的輔助放療的適應證及治療原則如下:
1)乳腺癌改良根治術后的輔助放療
乳腺癌
照射部位:胸壁和鎖骨上下淋巴結區域:所有患者;腋窩:腋窩淋巴結未清掃或清掃不徹底的患者;內乳:不做常規放療。
2)乳腺癌保乳術后的輔助放療:所有保乳手術患者,包括浸潤性癌、原位癌早期浸潤和原位癌的患者,均應予術後放療。但對於年齡≥70歲,T1N0M0且ER陽性的患者可考慮術后單純內分泌治療,不做術後放療。
照射部位:全乳腺:所有患者;鎖骨上下區:T3、T4患者或腋窩淋巴結轉移數≥4個的患者;腋窩:腋窩淋巴結未清掃或前哨淋巴結活檢陽性未做腋窩清掃的患者;內乳:不做常規放療。
內分泌治療
乳腺癌的內分泌治療是腫瘤內分泌治療中研究歷史最久、最成熟,也是最有成效的。最主要的包括雌激素拮抗劑(如三苯氧胺)和芳香化酶抑製劑(現在常用的為第三代芳香化酶抑製劑,如來曲唑、阿那曲唑和依西美坦)。三苯氧胺既可以應用在絕經前女性也可以應用在絕經后的女性,但對於絕經后的女性,芳香化酶抑製劑的療效更好。另外還有可以代替手術和放療的藥物去勢藥物(如諾雷德),在絕經前(包括圍絕經期)的患者應用或與三苯氧胺、芳香化酶抑製劑聯用。

分子靶向治療

人類的基因組計劃的研究成果給腫瘤分子診斷和分子靶向治療帶來了巨大的影響,人類可以在分子水平上設計針對不同靶點的新型藥物。針對乳腺癌的靶向藥物主要包括以HER受體家族為靶點的藥物(如曲妥珠單抗/赫賽汀、拉帕替尼等)和血管生成抑製劑(貝伐單抗/阿瓦斯汀)已在臨床應用,其他一些靶點的藥物如針對RAS家族、法尼基轉移酶抑製劑、泛素-蛋白酶通路等的藥物還在臨床研究階段。2002年就在中國上市的赫賽汀(曲妥珠單抗)是乳腺癌治療領域的第一個分子靶向藥物,也是目前在中國乳腺癌治療中應用最廣的一個靶向藥物,其應用適應證是HER2陽性的患者(應用免疫組化的方法HER2表達被評為+++,或FISH檢查陽性者)。[2-3]

8乳腺癌的分子分型

1999年美國國立癌症研究所提出「腫瘤分子分型」,旨在建立一種新的腫瘤分類系統,即從傳統的依賴於形態學的診斷到以分子特徵為基礎的腫瘤學分類。按照基因晶元的結果,乳腺癌並不是一個單一的疾病,按照固有的基因類型,至少可以分為4個亞型。臨床早已觀察到乳腺癌的分子分型與乳腺癌的臨床病理特徵、疾病的轉歸、患者預后和治療反應密切相關,但基因晶元檢測費用較高,應用不方便。2011年3月召開的第12屆瑞士St. Gallen估計乳腺癌大會上,專家組對乳腺癌診療領域的熱點問題進行了深入探討,並隨後在《Annals of Oncology》雜誌上公布了最新版的《St. Gallen共識》,在《共識》中用免疫組化檢測的ER、PR、HER2和Ki67的結果將乳腺癌劃分為4個類型,作為基因分型的近似替代,方便臨床應用。
乳腺癌的四種分子亞型分別為:1)Luminal A型:ER和/或PR陽性,且Ki67 <14%,且HER2陰性。這種類型對內分泌治療敏感,對化療不敏感,不需要進行靶向治療。2)Luminal B型:ER和/或PR陽性,且Ki67>14%或HER2陽性。這種類型對內分泌治療的敏感度較Luminal A型的差,但對化療的反應性較Luminal A型的好;其中HER2陽性的患者還應該考慮抗HER2的靶向治療。3)H型:ER和PR均為陰性,同時HER2表達為陽性。這類患者需要考慮化療和靶向治療。4)三陰性:即ER、PR及HER2表達均為陰性,此類患者只有化療是有效的全身治療手段。
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