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人類基因組圖譜

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2001年2月12日,由6國的科學家共同參與的國際人類基因組公布了人類基因組圖譜及初步分析結果。這個被譽為生命科學「登月計劃」的研究項目取得重大進展,為人類揭開自身奧秘奠定了堅實的基礎。美、英、法、德、日和中國6國先後參加人類基因組對23對染色體DNA大規模測序的國際合作,最終繪製了一張類似化學元素周期表的人類基因組精確圖譜。

1繪製

1543年,比利時解剖學家A·維薩里(1514-1564)發表了劃時代的著作
人類基因組圖譜

  人類基因組圖譜

《人體的構造》,開創了人體解剖學,使人們從宏觀上了解了自己。「人類基因組計劃」建立的人類基因組圖,被譽為「人體的第二張解剖圖」,它將從微觀上或者說從根本上使人類了解自己。
2000年6月26日,美國總統柯林頓和英國首相布萊爾聯合宣布:人類有史以來的第一個基因組草圖已經完成。2001年2月12日 中、美、日、德、法、英等6國科學家和美國塞萊拉公司聯合公布人類基因組圖譜及初步分析結果。
人類基因組計劃中最實質的內容,就是人類基因組的DNA序列圖,人類基因組計劃起始、爭論焦點、主要分歧、競爭主戰場等都是圍繞序列圖展開的。在序列圖完成之前,其他各圖都是序列圖的鋪墊。也就是說,只有序列圖的誕生才標誌著整個人類基因組計劃工作的完成。
2003年4月15日,在DNA雙螺旋結構模型發表50周年前夕,中、美、日、英、法、德六國元首或政府首腦簽署文件,六國科學家聯合宣布:人類基因組序列圖完成。
人類基因組圖譜的繪就,是人類探索自身奧秘史上的一個重要里程碑。它被很多分析家認為是生物技術世紀誕生的標誌,也就是說,21世紀是生物技術主宰世界的世紀。正如一個世紀前量子論的誕生被認為揭開了物理學主宰的20世紀一樣。

2介紹

由美國國立人類基因組研究所(nhgri)和能源部(doe)領導的ihgsc不久前宣布,人類基因組測序工作已圓滿完成,其發表在2004年10月21日nature(2004,431:931)上的分析
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  人類基因組圖譜

報告對2001年2月發表的初步分析報告進行了補充。這篇最新分析報告不但為世人展現了一張精度大於99%、誤差小於10萬分之一的精確版人類基因組圖譜,而且還進一步糾正了蛋白編碼基因的數量,僅為2萬~2.5萬個,而非原先估計的3萬~3.5萬個。新基因組圖譜 準確率達99.999%
旨在破譯人類基因組常染色質遺傳密碼的人類基因組計劃(hgp)自1990年啟動至2003年結束,歷時共13年, 該計劃由ihgsc來完成。ihgsc是由法國、德國、日本、中國、英國和美國等6個國家20個研究所的科學家組成的開放性國際協作組織,全球2800餘名科學家參加了ihgsc的工作。
2001年2月,ihgsc宣布,人類基因組草圖已經完成。以今天的眼光來看,草圖顯然存在很多重要的不足,例如,僅測出了約90%的常染色質基因組序列,而且序列之間存在147821個未檢測出的空缺等等。
在2001-2003年之間,ihgsc的不懈努力終於將此草圖轉化為今天這張既高度精確又相當完整的人類基因組圖。此外,在這段時間內,還陸續發表了關於第2、6、7、9、10、13、14、19、20、21、22號染色體和y染色體的詳細評註和分析,其餘12條染色體的資料不久也將發表。
現在的基因組序列(buiid35)共包含28.5億個核苷酸,它近乎完整,涵蓋了99%以上的常染色質基因組序列;準確率為99.999%,也就是說誤差率只有1個鹼基/10萬個鹼基對,比最初制訂的目標精確了10倍。
序列的連續性亦獲得了顯著改善,常染色質基因組序列中僅存在341個空缺。現在,平均每一段連續序列含有3850萬個鹼基對,約比2001年版草圖的81500個鹼基對長475倍。這些沒有中斷的已知序列可以在很大程度上幫助科學家尋找目標基因及其鄰近的調節目標基因活性的序列,並顯著減少他們尋找疾病相關性短而少見的序列的工作量和費用。在剩餘的341個空缺中,很多與片段的重複(segmentalduplications)相關,需要採用新的方法才能將其填滿。
ihgsc所完成的測序工作不僅完整而且精確,足以進行一些對敏感性要求較高的科學分析,例如基因數目的研究,疾病相關性重複片段的研究,以及進化過程中基因「生」或「死」
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的研究。該基因組序列的資料已於2003年4月被載入免費公用資料庫。「完成」並非意味著現在的人類基因組圖就是完美無缺的。雖然與2001版草圖相比,空缺已經從近15萬個減少至341個,但是人類基因組序列的這些頑固空缺已很難用現有的技術來填補。填補這些空隙需要做進一步的研究,並需要採用新的技術。
美國馬薩諸塞州麻省理工學院和哈佛大學broad研究所所長lander說:「已完成的人類基因組序列在準確率、完整性和連續性方面遠遠超過了我們的預期目標。它反映出全球數百名科學家為了一個共同目標——為21世紀的生物醫學奠定紮實的基礎——而進行大協作的奉獻精神。」
僅有2萬~2.5萬個蛋白編碼基因
ihgsc最新分析所得出的最出人意料的結果就是,人類基因組只含有2萬~2.5萬個蛋白編碼基因。
nhgri所長collins說:「僅僅在10年以前,大多數科學家還認為,人類基因組大約含有10萬個蛋白編碼基因。3年前,當我們對人類基因組序列草圖進行分析時,我們估計人類約有3萬~3.5萬個蛋白編碼基因,這在當時已經使很多人感到震驚。而剛剛結束的分析結果發現人類的蛋白編碼基因數比預計的還要少得多,這使我們對人類基因組的真實情況有了更準確的了解。全世界的科學家都可以從免費公用資料庫中獲得該高度精確的人類基因組序列,這就使他們有可能對人類遺傳學及其影響人類健康和疾病的機制進行更精確的研究。」
人類基因組分析的主要目的之一就是確定人類的全部基因。基因是編碼特定蛋白質的一段dna序列,是遺傳的基本功能單位。目前的研究結果顯示,人類基因組有19599個已經獲得確定的蛋白編碼基因,另外還有2188段可能為蛋白編碼基因的dna序列。
英國wellcometrustanger研究所rogers說:「由於2001年版人類基因組草圖不夠完善,因此導致了一些早期基因模型是錯誤的。基因鑒定仍是一項艱巨的任務。除了其他生物的基因組序列、更好的計算機化模型和其他手段的改進外,人類基因組測序工作的完成必將為基因鑒定工作提供極大的幫助。」
人類基因重複片段高達5.3%
科學家們認為,已完成的人類基因組序列不但確定了更為確切的人類基因數量,而且與2001版基因組序列草圖相比,質量也有顯著的提高,並且使人們對某些現象有了征(胸腺發育不良)。美國聖路易斯市華盛頓大學基因組測序中心前主任、西雅圖市華盛頓大學基因組系主任waterston說:「以前只有基因組序列草圖的時候,要對重複片段進行研究幾乎是不可能的。通過全世界科學家堅持不懈的努力,現在我們已經可以對人類基因組中這一重要而快速進化的部分進行研究了。」
重複片段覆蓋了5.3%的人類基因組,顯著多於大鼠的基因組(約為3%)或小鼠的基因組(在1%~2%之間)。重複片段為人們開啟了一個了解人類基因組是如何進化的以及人類基因組目前正在經歷什麼樣的變化的窗口。人類基因組如此高的重複片段百分比表明,在最近4000萬年內,人類的遺傳物質經歷了快速的功能變革和結構改變。這大概就是人類具有獨特的特徵,從而有別於其非人類靈長類動物祖先的原因。
ihgsc在分析中發現,重複片段在不同的人類染色體之間的分佈差異很大。y染色體就是一個最極端的例子,其重複片段佔總長度的25%以上。有些重複片段往往群集於每
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條染色體的中部(著絲粒)或末端(端粒)附近。科學家們推測,基因組可能將著絲粒和端粒處的重複片段用作一個進化實驗室,來生成具有新功能的基因。揭示基因的「生」與「死」
已完成的人類基因組序列準確度很高,這使科學家有可能了解在人類進化過程中基因的「生」和「死」。科學家在人類基因組中發現了1000多個新基因,這些基因是大約7500萬年前人類與嚙齒類動物向不同方向進化以後產生的。這些基因多數是最近通過基因重複產生的,與免疫、嗅覺和生殖功能有關,例如,人類基因組中最近重複的兩個基因家族分別編碼兩組蛋白質,妊娠特異性β1糖蛋白和絨毛膜促性腺激素β蛋白,這兩組蛋白質可能與人類獨特的較長的妊娠期相關。
此外,科學家們還利用已完成的人類基因組序列發現並鑒定了33個幾乎沒什麼變化的基因,但是由於它們在近期發生了1個或1個以上突變而導致了其功能喪失(或稱為「死亡」)。科學家通過將這些基因與大鼠和小鼠基因組中的對應基因(鼠類中這些對應基因的功能仍保持)進行對照比較后,確定了這些無功能基因(又稱為假基因)在人類基因組的確切位置。有趣的是,科學家們還發現,上述33個假基因中的10個似乎與編碼嗅覺感受器的蛋白相關,這就有助於解釋為什麼人類的功能性嗅覺感受器較少,從而導致了人類的嗅覺比嚙齒類動物差。axel和buck不久前就因在嗅覺分子生物學方面所做出的傑出貢獻而獲得了2004年諾貝爾生理學或醫學獎。
然後,科學家將這33個假基因和黑猩猩的基因組序列草圖進行了對照比較,以確定這些基因在大約500萬年前類人猿進化為人類前是否還是有功能的。分析結果顯示,33個假基因中的27個在人類中和在黑猩猩中均無功能,但有5個假基因雖在人類中無功能,但在黑猩猩中還是有功能的。美國休斯頓baylor醫學院人類基因組測序中心主任gibbs說:「對這些人類基因組中的假基因以及黑猩猩基因組中仍有功能的對應基因的確定,為將來的研究項目打下了堅實的基礎。」gibbs等目前正在進行另一種非人類靈長類動物——恆河猴基因組的測序工作。

3解析

參加繪製人類基因組圖譜的美、英、日、法、德、中6國科學家2月12日公布了更加準確、清晰、完整的人類基因組圖譜。這是在去年完成「工作框架圖」的基礎上,經過整理、分類和排列后得到的。明天,國際權威科學刊物《自然》將以60多頁的篇幅刊登題為《人類基因組的初步測定和分析》的學術論文,對圖譜繪製中的許多發現和數據進行介紹。這是人類首次全面介紹人類基因組工作框架圖的「基本信息」。據悉,《自然》雜誌網站已提前發布論文。同一期雜誌還將發表多篇相關論文,涉及人類基因組圖譜的繪製方法、染色體端粒圖譜、Y染色體圖譜、生殖細胞形成過程中染色體交換基因序列的方式、人體單核苷多態性數據等,公眾可以在互聯網上免費取閱有關原始數據。
基因研究起源於孟德爾遺傳規律的發現
20世紀初孟德爾遺傳規律的重新發現,激發了人類探索遺傳信息的價值及內涵的興趣。在過去的一百年中,這些探索極大地推動了生物學的發展。科學家將這些進步分為四個階段:
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第一階段是遺傳的細胞基礎——染色體的發現。 第二階段是遺傳的分子基礎——DNA雙螺旋結構的提出。 第三階段是遺傳的信息基礎的提出。科學家發現了細胞讀取基因中信息的機制,藉助重組DNA技術,可以同樣讀取基因中的信息。 第四階段是測定一個基因乃至整個基因組。這一努力已取得豐碩的成果。到目前為止已經測定了599種病毒與類病毒,205種自然存在的質粒,185種細胞器,31種真細胞,7種古細菌,一種真菌,兩種動物與一種植物。 二十世紀八十年代早期,對人類基因組計劃就形成了兩個重要共識:全面認識基因組可以極大地加速生物醫學研究,可以使研究人員全面地、沒有偏差地解決問題。1990年美國能源部與國立衛生院啟動這一計劃,英國、法國、日本也建立基因組中心開展研究。九十年代後期,人類基因組計劃加速,德國和中國相繼加入這一計劃。中國是1999年9月加入這一國際協作組,負責測定人類基因組全部序列的1%,成為參與這一計劃的惟一發展中國家。 人類基因竟然與老鼠蠅蟲有許多相似之處
科研人員曾經預測人類約有14萬個基因,但新的研究卻將人類基因總數鎖定在2.6383萬到3.9114萬個之間。也就是說,人類蛋白編碼基因總數只是線蟲和果蠅基因數目的兩倍,只是基因更複雜些。人類蛋白質有61%與果蠅同源,43%與線蟲同源,46%與酵母同源。人類17號染色體上的全部基因幾乎都可以在小鼠11號染色體上找到。數百個基因可能是由細菌在脊椎動物進化的某個環節水平轉移而來的。 在人類基因組上大約1/4的區域是長長的、沒有基因的片段。基因密度在第17、第19和第22號染色體上最高,在X染色體、第4、第18號和Y染色體上相對貧瘠。另有35.3%的基因組包含重複的序列,第19號染色體57%是重複的。染色體中心粒旁與端粒附近區域存在大量的近期片斷性重複。男性減數分裂的突變率是女性的兩倍,染色體的遠端及短臂重組率較高。研究還發現,地球上人與人之間99.99%的基因密碼是相同的。來自不同人種的人比來自同一人種的人在基因上更為相似。在整個基因組序列中,人與人之間的變異僅為萬分之一。 過去10年來,科學家們已繪製出40餘種物種的基因組圖譜。人類基因組是第一個精確測定的脊椎動物的基因組,也是目前為止測定的最大基因組。比以前測定的任何一種生物的基因組都大25倍以上,是以前測定所有基因組總和的8倍。這是人類自身的基因組信息。
繪製生物醫學研究的元素周期表
基因只佔人類DNA的很小一部分,但卻代表著人類基因組的主要生物學功能。繪製人類基因組圖譜最終的目標是編譯出全部人類基因及其編碼的蛋白清單,使之成為生物醫學研究的元素周期表。基因可以分為編碼RNA的基因以及蛋白編碼基因,工作框架圖是確定人類基因組中心蛋白編碼基因。 人類基因組計劃為醫學進步帶來空前機遇,對醫學將產生不可估量的、深遠的影響,將導致疾病的分子機制的闡明,進而根據這些機制,設計出診斷與治療的方法。 人類基因組圖譜最重要的應用之一,就是將許多生物化學功能未知的疾病基因定位。人體23對染色體由約30億個鹼基對組成,包含數萬個基因。找出30億個鹼基對在DNA鏈上的準確位置,進而識別分析出各種基因及其功能,將使人類最終征服癌症、心臟病、阿爾茨海默氏症等多種頑疾。目前科學家通過克隆的方法,至少定位了30種疾病基因,利用基因組的數據,一些常見的染色體缺失綜合症的機制將得以揭示。隨著下一步對人體各種致病基因展開全面大搜索,以及對各種基因功能及基因之間相互作用了解的加深,科學家們將在分子水平上深入了解疾病的根本發病機理,將為各種疾病的診斷、防治和新葯的開發提供有力武器。了解全部人類的基因與蛋白還可為尋找合適的藥物靶點提供便利。此外,人類基因組計劃的推進,將會促進生命科學與信息科學、材料科學等相結合,帶動一批新興高技術產業的發展。
樹起探索生命奧秘的新里程碑
人類基因組工作框架圖是一個動態的產品,數據每天都在更新,終極目標是繪製完成圖。國際協作組將人類基因組計劃分為兩個階段,第一階段是在2000年6月完成的「工作框架圖」;第二階段目前正在進行,即在2001年繪製出人類基因組的完成圖。這一任務進展迅速,人類基因組大約有32億鹼基,已經有10億鹼基的序列達到了完成圖標準。儘管要繪製完成圖還有很多工作要做,但這些信息已經可以使人們對人類基因組有一個總體的認識。 人類基因組圖譜初步分析結果是人類探索生命奧秘這一偉大工程的新里程碑,為本世紀人們全面了解這些信息的奧秘奠定了基礎。中國科學院院士、中國「863」計劃生物技術領域首席科學家強伯勤教授認為,這「說明生命科學已經發展到了更深的階段,它將推動基因組測序工作、功能基因的研究和基因技術的應用,從而推動整個生物技術的發展,也將對科技發展、經濟發展以及整個社會產生深遠影響。」據預測,在未來10至20年裡,科學家還將解讀大量生物的遺傳密碼,與此同時,還要完善全部人類基因與蛋白質的清單,對調控區域進行大規模的研究與分析等,基因組研究重點將進入確定基因結構與功能等應用研究階段,生命科學因此將迎來新的大發展。

4作用

1、人類基因組精確圖譜將成為21世紀生命科學領域的領頭學科,這一點在國際上已得到認同,我們今天站在新世紀的門檻上,回想20世紀初,物理學在自然科學領域占絕對的領導地位,那時候的物理學如此風光,源於它在理論上的重大突破,牛頓力學、熱力學第二定律、量子力學以及隨後的相對論等等這些理論,給物理學的發展、物理學的冒尖打下了基礎,這些理論是過去沒有的,是人類創新性的理論,這就是物理學能在20世紀初成為自然科學領頭學科的最根本的原因。此後,物理科學雄心勃勃,要把自然科學中的其他學科兼并,如量子力學把化學兼并,化學成為物理學的一部分,相對論誕生后,天文學成為物理學的一部分等等幾乎所有的學科都被物理學兼并。物理學還有一個雄心壯志要把生命科學兼并,眾所周知,著名的物理學家薛定諤撰寫的「生命是什麼」一書,影響久遠,他意圖用物
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理學的理論與技術,把生命科學兼并,但最後沒有成功,因為,物理學與生命科學在本質問題上存在三條鴻溝:第一條是生命現象具有遺傳性、動態性,而物理學現象沒有,物理學的結局就是平衡、靜止,一個物體拋出去,給它一個動能,它可以滾動,但結局必然停止;第二是條生命現象具有目的性,它的結果決定了生命過程,比如人到一定時候必然死亡,人在生命過程里必須體現一些生理的特徵,動物也有它的規律,這是生命現象的目的性,而物理學不是,物理學是初始條件決定它的結果;第三條,生命現象最重要的特徵之一,是具有整體綜合性,生命現象是整體綜合的結果,而物理學是各個部分、各個事件簡單的疊加,所以,這些基本的生命現象決定了物理科學不可能把生命科學兼并掉。所以,本世紀中期形成了物理科學與生命科學兩足並立的局面,本世紀後半期,生命科學開始形成氣候。大家知道,50年代的DNA雙螺旋結構開闢了分子生物學的新時代,隨後70年代的基因工程,80年代疾病機理的研究(如腫瘤機理的研究,單克隆抗體在醫學上的應用),90年代基因組的研究,把生命科學在一個深層次上推向了一個新的高峰,人類基因組就是生命科學里的體現生命現象最根本性的機理,或最根本性的基礎這樣一個學科或這樣一個課題,是生命科學的最前沿。人類基因組研究將帶來生物學的一個新的飛躍,將比物理學的影響更大,因為物理科學闡明的是物質活動的規律,而生命科學中的人類基因組研究將要闡明的是人類最複雜的生命信息的運用規律,兩者截然不同,人類基因組研究帶給我們各方面的影響要大大超過物理學在本世紀初的影響。2 人類基因組精確圖譜給我們帶來什麼?人類基因組研究將給我們帶來認識生命現象的新觀念、新方法、新途徑,這對於搞科學研究的人來說是至關重要的,對哲學指導自然科學研究也同樣重要。
人類基因組研究給我們的新觀念是從整體上看待基因組的建構、現象和功能。眾所周知,在遺傳學家提出基因后,很長時間不知基因為何物,自上世紀遺傳學家提出基因的概念后,40年代知道基因的化學本質,50年代知道基因的結構,90年代,大家都在研究基因,醫學最感興趣的是哪個疾病與哪個基因有關,很長一段時間裡,在醫學界形成了這樣一種線性思維模式,比如腫瘤學家致力於尋找某種腫瘤的致癌基因,研究二者關係和基因表達的高與低,這樣的研究持續了二三十年,後來大家發現,這樣永遠不可能得出正確的結論,因為疾病是複雜的,是整體綜合的結果,而不是單純的一對一、線性的關係。這不能不引起我們反思,目前在科學界,仍沿用西方的還原論,是還原論統治認識論,而疾病恰恰是綜合的,必須用綜合的方法來認識。著名腫瘤學家、諾貝爾獎獲得者杜伯克認為這樣研究腫瘤行不通,必須在基因組的總體水平上研究,一對一的線性思維研究模式不行,線性思維方式在方法論上的一個最大特點是作坊式研究,一個實驗室一個實驗室分別在作,一個人一個人在做實驗,零打碎敲,所以杜伯克提出,先把人類基因組搞清,其他問題便可迎刃而解。1986年,他正式發表文章,現在稱之為人類基因組計劃(HGP)的第一份標書,主要解決兩個問題:(1)方法論,即在整體綜合上解決量的問題和質的問題,過去的還原論不符合現在的整體論研究,方法論上必須有根本改變,量不再是作坊式研究方式產出的量,而是批量化生產,把實驗室變成車間,變成工業化、自動化。現在,在歐美等發達國家,基因組實驗室就是一個車間,數據批量生產,全部自動化,一個技術員可管幾百台機器,從全面的角度分析生命過程。從質上,從質量上,從本質上改變過去那種單幹的方式,不再是聯繫某個疾病同某個基因或某個基因同某個生命現象的關係,而是研究這些相關基因網路的作用,作用就是功能,這就是本質。所以人類基因組研究從方法學上更注重網路作用的研究,人類基因組研究由過去單一的線性思維向綜合性分析思維轉變,在方法學上,專業的說法叫高通量,即批量生產,大規模、網路化,因此,方法學的改變引起了工業革命、科研革命,並帶來一系列的連鎖反應,數據一批批出來,而人工分析是不可能的,一切都要在計算機上解決問題,成批生產出來的數據就是生物信息,這些生物信息的處理用人工方法是無法解決的,計算機信息學方法可幫助我們分析問題。生物信息學在下世紀將引發信息爆炸,知識爆炸。人類基因組研究給我們最大的啟發是從哲學角度來思考問題,給我們觀念上的衝擊和全新科研方法的促進。(2)認識論,前些年生命科學的其他學科如生理學、病理學、病理生理學等學科抱怨,好象有一條不成文的「條文」,向國家申請基金必須含有基因的工作和分子生物學的工作,否則很難申請到基金。眾所周知,學科的發展有一定的規律,自然科學,從分類學到形態學再到遺傳學,這是歷史發展的必然規律,從研究的方法途徑來說,就是解剖學、細胞學、分子學,把遺傳學與分子學的方法結合在一起,就是分子遺傳學,分子遺傳學就是分子生物學,現在的學科前沿就在此,如果抱住傳統的、經典的學科不放,那只有死路一條。21世紀,如果你的研究不在基因層次上,細胞層次,整體層次,結構與功能關係層次,基因型與表現型層次,信號傳遞與效應層次上進行多學科交叉,工作將很難開展。現在的趨勢很明顯,各國都把HGP作為21世紀初科技發展戰略的首要任務。
去年我們在美國開中美21世紀生物醫學發展戰略研討會的時候,當時NIH的院長瓦莫斯(因發現癌基因而獲諾貝爾獎)在會上提出了21世紀初NIH發展的4個重點領域,即:(1)功能基因組學;(2)生物信息學;(3)重大疾病的機理和防治研究,針對美國來說,感染性疾病(艾滋病)是美國的重點;(4)醫學中的倫理學研究。
3 人類基因組精確圖譜真正會給我們帶來好處多還是壞處多。據我的經驗,HGP研究將給我們帶來諸多好處:(1)無限的商機、無限的科學發展的光明前景,將給人類健康、保健帶來福音;(2)HGP研究同任何其他科學研究一樣,它是雙刃劍,就是潘多拉魔盒,有利有弊,但利遠遠大於弊,利有以下幾點:我們可以把HGP比喻為基礎設施,一個現代化的城市,基礎設施是非常重要的,城市的基礎設施不好,城市就要癱瘓,城市的功能就不能很好地發揮,HGP研究就是生命科學的基礎設施,用科學的語言就是遺傳背景,遺傳背景包括兩個含義,一個是遺傳硬體,另一個是遺傳軟體,硬體就是基礎設施,就好像城市中的街道、建築物等,沒有硬體,軟體無法應用,有硬體無軟體功能發揮不了,軟體就是把設施轉化為功能,HGP的硬體就是草圖,序列的框架圖和全序列圖,就是6月26日6個HGP共同宣布的人類基因組的全序列草圖、框架圖,這樣的框架圖是看不懂的「天書」,我們現在的工作是要把它變成看得懂摸得著的功能。
所以,HGP研究首先看得見的是效益,效益包括兩個方面,一是科學上的效益,它幫助我們了解疾病發生的機理,HGP研究讓我們對疾病的概念有一個全新的改變,即人類所有的疾病都是基因病,這個觀點再次把遺傳學推向前進一步,經典的遺傳學只是注意到這個東西遺傳給它,並不能從分子水平上說明它的機制,而現在基因組研究把遺傳學推向一個新的層次,這叫基因學,也就是說,我們可以把人類所有的疾病都看成是基因病,基因病分單基因病、多基因病、獲得性基因病。單基因病有6 000多種,屬遺傳上的疾病,相對說來認識較多,搞清其機理比較容易一些。多基因病有腫瘤、心腦血管病、高血壓、糖尿病、風濕症、精神神經疾病等目前人類解決不了的疾病。獲得性基因病有艾滋病、乙型肝炎等病原微生物感染所致疾病。目前國際競爭多在多基因病這個層面上。搞清任何一種疾病的易感基因(或致病基因)不僅可以幫助了解該疾病發生機理,也可為研究其他疾病相關基因提供借鑒。疾病發生機理主要包括基因機理和基因后機理,也就是說,任何疾病的發生首先直接或間接通過基因環節,然後經過基因外環節,即病理生理或病理過程,一直到形態、表型改變,所以了解疾病的基因機理是至關重要的。通過基因了解發病機理,為認識疾病作出貢獻。二是可以馬上變成經濟效益,社會效益,HGP特別受矚目源於此,人們的爭論點也在此。因為HGP的最終目標就是為了人類健康,提高生存質量,也就是說,一個基因只要對健康有益,就有用,一個基因就是一個治療和預防的方案,一個基因就是一個靶子,就可變成一個治療方案,醫生就可以根據基因的功能設計治療和預防的方案。另外靶基因可變成藥品,設計製藥,篩選藥物。現在藥物基因組學非常看好,藥物基因組學一方面可根據某個基因的功能來生產藥物,另一方面可根據這樣一個基因在不同個體的多態性來設計個體化治療。比如人體內存在一類叫p450的混合功能氧化酶,任何外界的藥物,化學物進入機體后,第一步經p450活化變成活性物質,再進行下一步的作用,由於p450具有多態性,它在不同個體作用不一樣,所以每個個體對藥物或化學物的反應性亦不同,這就是為什麼同一藥品在一個人有效,而在另一個人無效 的重要原因。HGP研究能提供許多這樣的信息,根據這些信息來設計、實施個體化治療。人類基因組本身是一個技術平台,它的主要表現形式就是遺傳信息、生物信息,這些信息可變成光、電、顏色、各種看得見摸得著的信號,這樣產業化便可進行,材料工業可根據基因組的信息發展納米技術、生物材料、生物晶元,發展組合化學,這些都是在藥物、臨床等應用很廣的產業。隨著21世紀HGP的進展,可以說,一個基因就可變成一個朝陽產業。現在已有這樣的先例,在國外,如果哪個基因與信號傳導有關,那麼它的一系列產品就接踵而來,信號傳遞過程中涉及許多靶點,每個靶點都可設計藥物。所以基因研究的潛力很大,不像彩電,一經飽合,就不再有發展的餘地。我們提供的許多生物信息,為新的能源的研製提供依據,電子信息的集成度有一定限度,而生物信息的集成度更大,生物計算機在21世紀必然要取代電子計算機。生物信息可數字化,可以影響到社會的一切領域,將來基因組的信息可以轉化成數字。21世紀醫學是基因組醫學,每個人都有一個磁碟,記錄他的遺傳信息資料,醫生可根據當時當地情況,結合他的遺傳背景,給他一個提示,一個預報,醫生看病必須改變現在經典的模式。如果臨床醫生對基因組知識不懂或懂的少,對未來醫學的發展很不利。
人類基因組圖譜既然與人類的生存、生活、健康關係如此密切,憑藉人的聰明才智,完全可以把基因組圖譜的信息轉變為對人類生存、生活和健康有利的資源,使其取之不盡,用之不竭,造福人類,延綿不斷。所以,今天當我們已經看到基因組圖譜給人類照射進希望的曙光時,有理由相信,21世紀將是基因組學佔主導地位的生命科學世紀。基因組學研究大致可分為兩個大階段:結構基因組學研究和功能基因組學研究。20世紀90年代開展的國際性大科學工程「人類基因組計劃」屬結構基因組學研究,進入21世紀后,功能基因組學研究將成為研究和競爭的焦點,這是因為一旦知曉基因組表達譜和基因的功能,即可很快過渡到基於基因譜和功能的開發、應用研究,直到解決臨床上的各種棘手的難題和人們的生存、生活和保健的問題,如環境問題、營養問題、防病問題等等。由於上述研究和應用涉及廣泛的理論、技術和資源問題,又可帶動數、理、化、天、地、生、信息、材料、環境、農業和醫學等等學科領域的發展。正因如此,我們幾乎可以說,21世紀必將是搶基因的世紀和基因應用並造福於人類的前景輝煌的世紀。也正因如此,不僅發達國家,而且在某些發展中國家,在制定21世紀科技發展戰略時,無不把人類基因組研究作為優先的主攻領域加以重點投資和支持,以便佔據21世紀科技的一個制高點,至少應從功能基因組學研究造就的成果這塊「蛋糕」中分享到一塊。君不見,泱泱科技大國美國一馬當先,正雄心勃勃要繼續在21世紀的基因組圖譜這塊領地獨佔鰲頭。請看柯林頓總統在給國會的科技發展報告中為美國描繪的21世紀科技發展宏圖即可見一斑,這份題為「塑造21世紀的科學和技術」的發展戰略報告確定了美國21世紀科學研究的5個主攻領域,其中之一為「通過基因圖譜研究推進醫療」,這一主攻領域的目標就是「幫助科學家從基因角度了解疾病、健康(如生長和發育)過程以及免疫系統是如何辨別外來入侵者的,一旦發現了一種疾病的基因基礎,科學家就有可能將其擊敗」。所以,基因組圖譜在判斷遺傳危險度、基因診斷、治療和預防等方面將直接給人類帶來好處。有人估計,21世紀基因組學還勢必形成「朝陽產業」,直接參与市場經濟活動。
既然基因組圖譜研究展示了如此美好的前景,我們還猶豫什麼?
4 人類基因組(圖譜)和基因是天然的、客觀的存在,不管你喜歡不喜歡,也不論你如何看待它。基因組給你什麼?給我什麼?給他什麼?這個答案現在已經有了:基因組給了我們大家一個遺傳背景。遺傳背景有什麼用?說來話就長了,簡要地說,從大的方面說,它作為遺傳信息的載體,採用信息控制的機制,規定了我們人類只能是人類,而不是別的什麼動物或植物或微生物。所謂「種瓜得瓜,種豆得豆」或「龍生龍,鳳生鳳,老鼠生兒打地洞」,就是各自的基因組起的作用。從小的方面講,人的生、長、老、病、死都與基因組表達圖譜密切相關,能說它不重要?
不過,對於人,遺傳背景好象「即明即暗」、「即近即遠」。「即明、即近」者為:當今已知道人群中存在遺傳異質性,分解到每一個人,遺傳背景都有或多或少的差異,這種差異使每個人對環境因素(化學的、物理的、生物的)及心理因素的反應性(敏感性)千差萬別,比如說,你容易患感冒,他不容易患;你吃藥很見效,他吃同一種葯則無效,等等,例子很多。由此即可見,基因組圖譜研究與人類的生存、生活和健康的質量關係甚大,在某些情況下起關鍵性作用。但是,在現在,基因組圖譜這個遺傳背景在相當大範圍內仍奧秘重重,迷霧層層,所知尚少,其廬山真面目尚需相當時日才能顯露,此即「即暗即遠」。因此,為了人類自己,研究基因組圖譜實乃盛世之舉,長遠之舉,明智之舉。
問題也不少。最大的一個問題是:天然存在的人類基因組來自何方?是進化而成?還是上帝造物主的傑作?醫學哲學家和自然辯證法專家應作何種思考?生物醫學家應作何種論證?
5 基因組圖譜在表現生命現象時雖然起關鍵性作用,但不是唯一的作用。任何生命現象歸根結底都是遺傳與環境相互作用的結果。生命的演繹過程就是各種複雜的因素在遺傳背景這張天幕上表演情節複雜的「戲劇」過程,很精彩。遺傳是內因,環境因素是外因,外因通過內因起作用,二者彼此依存。請看,基因組圖譜把難懂的辯證法解析得如此清楚,科普到如此明白。
所以,在談論基因組圖譜和基因的作用時,切忌走極端。過份誇大基因的作用,甚至作無限制的推測和引申,容易跌入「基因決定論」泥潭。反之,如若否認基因的重要作用(關鍵作用),則容易跌入「基因無用論」和自然虛無主義陷阱。
還須指出,「基因決定論」的孿生姐妹就是「基因歧視」。這對錯誤的孿生基因論,由於為希特勒種族滅絕政策提供過「理論依據」,造成了歷史大災難,因而受到了歷史的批判。但是,基因學家應當高舉科學旗幟,在更高層次上用科學來說話——完全可以理直氣壯地說,根據現已掌握的知識,在基因組層次上,人類只有一個共同的基因組,人與人之間是完全平等的。每個人的基因組所包含的10萬個基因中,總會有個別或少數基因屬於「脆弱的」或「不正常的」基因,不論是誰,概莫能外。當然,由於某些不可預測的複雜因素的影響,少數人的「脆弱的」和「不正常的」基因不幸得以表現,結果是生病、殘疾、缺陷。這不是他們的基因的不是,而是他們的運氣不佳,各種不良因素在他們身上起了作用。真正的辯證法並不否認這樣的事實:在地球這個生物圈中,為了保持整體的生態平衡,人類絕對不許也不可能處於單向壓倒強勢。病患者、殘疾者、缺陷者實際上承擔了人類在自然界中應當承擔的「負荷」,他們是替全人類受病患之苦,理應受到全體無病患的人們的同情、理解和照顧。試想一下,如果他們不患病,也許你我的「脆弱的」和「不正常的」基因會輪到表現。所以,在基因這一層次上,人們「以心比心」就是批判基因歧視的最有力武器。
相對而言,「基因無用論」的市場要小得多,因為科技的進步一再證明,基因是多麼的重要。基因無用論已經蒼白無力,站不住腳了。
6 隨著人類基因組圖譜研究的深入發展,以及鼓勵公眾最大限度地參與,相關的倫理道德、法律和社會問題正引起人們的關注。基因組研究的最終目標是使人類得到最大的利益,特別是與健康有關的利益。而由於基因組研究中不斷湧現的新信息、新技術、新療法、新藥物和新觀念等等新事物,在一定時期內還難以判定其利弊優劣,在採用它們或研究它們時,必然涉及道德、法律和社會問題,例如:基因組遺傳信息的隱私權問題,基因診斷、治療和預防中的安全性問題,對涉及基因組的知情權及知情同意權問題,並由這些問題引發出來的保險權、工作權、繼承權、生育權等等問題。如何保證基因組圖譜研究不損害人們的利益或把損害程度降低到最低程度呢?通常可採取兩條途徑:一是倫理規範、輿論監督,二是法律法規規範。
良心是最有效的倫理規範。良心需要不斷培養、純化和升華。對於一個事業心特強和好奇心特強的基因科學家來說,有時有可能「走火入魔」,做出不合倫理道德的事,故需要輿論監督和法律法規的規範。
另有一類基因組研究顯然超出倫理範疇,這就是基因武器的製造。針對一定民族基因組多態性的特點,有可能製造出專門滅絕該民族的基因武器。這在理論上和技術上是成立的。我們反對這種嘗試。但是,世界之大,狂人瘋人總是存在的,也許有人已經在進行這種新型武器的研製。不過,以我之見,核武器也好,基因武器也罷,在科技高度發達和發展的今天,以及國際間科技信息交流的日益快速,這些厲害的新武器主要只起到一種威懾力量的作用而已。試想,如果你有基因武器,我也有能力製造,結果只能是誰也不敢首先使用,一旦有哪個戰爭狂人膽敢使用,恐怕他自己的命運也好不了。
基因武器涉及國家安全,與每個人的安全密切相關,應從戰略高度來考慮這個問題。在基因組研究中,儘管倫理、法律和社會問題多多,這不能成為基因組研究的桎梏。我們應當堅信,人類出於生存和生活的本能和理智,在任何科技活動中會按一定的程序進行並經常調節自己的行為,不出亂子,這是主流。

5影響

轉基因食品,福兮?禍兮?
民以食為天!基因技術首先瞄準的是人們的吃喝問題。人們不僅要吃得飽,還要吃得好。
曾經看到一幅漫畫:轉基因西紅柿櫃檯前人山人海,因為這種西紅柿中轉入了預防乙肝的疫苗,而傳統的西紅柿則無人問津。圖解傳達的信息是,轉基因食品能把防病和營養結合起來,真正做到吃飽、吃好和防病,一舉多得。
瑞士已經捷足先登。他們把水仙的幾種基因植入水稻,使得後者的含鐵量增高,從而使得人們在吃飯時就能有效地吸收鐵質。此外,植入的外來基因還可以提高水稻中維生素A的含量。目前全世界共有24億人以稻米為主食,其中約有1.3億人因缺鐵而引起貧血,有4億兒童因缺乏維生素A造成視力減退,嚴重者甚至雙目失明。如果推廣食用這種富含鐵質和維生素A的轉基因稻米,將大大降低發展中國家人口貧血症和維生素A缺乏症的發病率。
轉基因食品的正式稱謂是「遺傳改造食品」(Genetically Modified Food,GM食品)。在這些食品大量問世之時,歐洲人卻對這些具有外源性基因的食品產生了畏懼感,認為它們會對人類造成巨大災難。
更為嚴重的是,圍繞轉基因作物的研製、生產和銷售,印度曾在1999年發生一次生產商與消費者之間的衝突。當時美國孟山都公司準備在印度的兩個試驗地培育「雄性不育」的轉基因作物。當地農民聞訊此事,誤以為轉基因作物「雄性不育」也會將不育傳染給食用者。使人們患上「不育症」,讓他們斷子絕孫,這可是大不敬的事情,難免農民們會大動肝火,採取焚毀試驗地的極端行為。
轉基因食品究竟會不會對人產生有害的副作用,科學界目前對此尚無定論。不過,英美等國的多項研究已經表明,它可能使人過敏和損害生物的免疫系統。關於轉基因食品的爭論恐怕一時難以平息。
不久前擬南芥基因圖譜的破譯使人們發現,植物(作物)本身就已經包含了幾乎所有改良食物的功能基因,包括抗病蟲害、高產、美味和優質的基因等。科學家提出了新的設想:與其利用那些令人恐怖的、還不能確保安全的外源性基因,還不如使用作物自身包含的各種功能基因,這樣一則簡單易行,二則非常安全。
疾病與健康,基因說了算?
類基因組圖譜的完成,立刻讓人想到——癌症、艾滋病、糖尿病、早老性痴呆症等各種不治之症能否被降服?科學家認為,基因研究的深化有利於疾病的治療、預防和新葯開發,因為人類的大部分疾病都可以從基因上找到根源。從某種意義上說,只要找到長壽基因,也就找到了長壽的秘訣。
癌症是較為典型的基因病。已知癌症與X性染色體、22號染色體、3號染色體等上面的許多基因有關。然而,基因本身還具有多樣性和複雜性。癌症就是多基因調控疾病,它是致癌基因與抑癌基因兩種因素此消彼長、相互作用的結果。現已發現的致癌基因有bcl-2、C-myc、ras基因等,抑癌基因也有多種,現在研究得比較多的是P53基因。
科學家曾認為,如果能開發出抑制bcl-2基因和促進P53基因的藥物,那麼治癌甚至防癌就大有可為。發現致癌基因固然是治療癌症和研製藥物的基礎,但導致癌症的真正原因要複雜得多。現在一般認為,環境,包括家庭環境、社會環境和自然環境各種因素,如家庭不和睦、工作單位人際關係不好、心理壓力大、精神緊張、環境受到污染(如空氣受到工業污染物的嚴重污染)、飲食受到殺蟲劑和工業製劑的污染、生活習慣和規律(如吸煙飲酒)等等,都可能促使基因變化,致癌致病。
丹麥、瑞典和芬蘭的科學家對450O0對雙胞胎(9萬人)進行的癌症發病率的研究說明,在癌症發病中,基因所起的作用只佔30%左右。這項研究發現,雙胞胎里有一人患上癌症的約佔雙胞胎總數的18%,兩人都患癌的約為3%。數據分析表明,基因對前列腺癌的影響最大,在這種癌的發病中,基因的發病因素佔42%;其次為結腸癌,基因致病因素佔35%;再其次是乳腺癌,基因致病因素佔27%。
健康和疾病除了基因外,也依賴於我們自身的行為和環境。把一切歸於基因是一種片面,否定基因作用則是一種虛無。這正是人類基因組給予我們的認識。
人類基因組測序工作的基本完成,也使不少人把長壽的希望寄托在基因上,並預言只要找到了長壽基因,人類就有可能活到5O0歲,等等。然而基因組破譯的結果也告訴我們,基因的形成和進化是穩定而自成系統的,它們有著適應進化的自組織系統。一種功能基因並非單獨發揮其功能,而是與其他基因甚至基因序列的「荒漠部分」(即所謂的「多餘」序列)共同起作用。
人的基因組存在一個基因與所有基因的平衡制約關係,或牽一髮而動全身的關係,如果僅僅想要依靠長壽基因就能使人長壽則過於簡單。有研究證明,把線蟲身上的衰老基因進行調撥,以求讓其長壽,結果倒是讓線蟲延長了壽命,但是其生命毫無質量,長期處於昏睡中。因此,基因不僅與長壽相關,也與生命質量相關,同時基因與基因之間更體現了平衡與制約。這種結果提醒人們,健康與長壽的鑰匙仍然掌握在每個人自己的手上,而不僅僅是基因。甚至在調控基因時,也要全盤考慮所有基因和相關基因的作用。
因此,基因調控、合理膳食,適量運動,戒煙戒酒,心理平衡是健康、美麗和長壽的五大基石。
1%的基因差異決定生物多樣性
人類基因組、動物基因組和植物基因組的破譯,使得大哲學家羅素關於「參差多態乃是幸福的本源」的論斷在生命領域得到全新的闡釋。
研究表明,人類目前還只能「讀出」人類的生命密碼,離「讀懂」生命的密碼還有很長的距離。儘管這次公布的人類基因組圖譜表明人與人之間的共性極大,差異極小(99%的基因相同,僅1%的基因相異),但也正是這種極小的、被稱為「單核苷酸多態性」(SNP)的差異導致了生命的多樣性。
研究人員已經鑒定出了約210萬個人與人之間不同的SNP。正是這種微小差異使人們認識到疾病診斷與治療的個性化和參差多態。人們的許多疾病都是多基因控制的,或以一種基因為主,或多或少牽涉其他基因。也許這就是個體之間的基因差異或SNP,也因此在生活中,同樣診斷為糖尿病,一個人用藥有效,而另一個人用藥則無效。探討原因,除了要考慮環境、心理和生活方式等因素外,SNP是一個必須考慮的內因中的內因。這樣,解決問題的方式可能是,未來的藥物研究、疾病治療應該是因人施治,因人用藥,儘管疾病是一樣的。
同樣,從反面來思考SNP,也有可能完全解決器官移植的排異問題,比如同一個體的幹細胞培養。其實事物和人們生活永遠貫穿著多樣性的基本哲理,比如孔子的因人施教,只是基因給了我們更深更多的詮釋和深入的引導。
人類面臨新的「哈姆萊特難題」
儘管疾病、健康和用藥要充分利用基因多樣性的原則,但在社會生活中,公正、平等和理性卻是人類的另一種原則。也因此基因成果和基因多樣性使人們產生了深深的憂慮。早就有很多人擔憂基因歧視,因為一旦一個人的基因隱私被他人知道,他的入學、就業、保險、婚姻和個人生活等就會面臨危險,所以有人高呼,「拒絕知道基因」。然而這還不是最為可怕的事。
對於基因和基因工程,英國理論物理學家史蒂夫·霍金曾在不同場合多次提出,基因工程已使人類能夠創造出在體能和智力上遠遠高於其自身的「超人」,由「他們」來統治世界也並非是一種幻想。因為「除非我們擁有完整的世界秩序,否則就會有人在某地設計出經改進的超級人類。」
後來在回答「生物醫學家是否有權扮演上帝的角色,而且如果發展經改進的人類會不會對未經改進的人類造成重大的社會和政治問題」時,霍金再次強調,「我不是在主張人類基因工程。我只是說,這是有可能發生的,我們得考慮如何應付它。」中國從事人類基因組研究的科學家也同樣對此表明了態度——人類千萬不要扮演「上帝」的角色,顯然,這裡的「上帝」便是自然之道。
所有人擔心的問題就是人類和生物最本質的自然之道——基因將被如何使用、怎樣使用、被誰使用。從某種意義上看,基因組的研究成果只不過是人們打開了潘多拉的盒子或拾到了一個燙手的山芋。如何使用基因成果,正是眼下人類社會面臨的「哈姆萊特難題」,它是人類在基因時代無法迴避的重要課題。
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