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1名詞簡述

染色體(chromosome)是遺傳物質—基因的載體。人體細胞染色體數目為46條。

2具體數目

2n=46。
其中22對為男女所共有,稱為常染色體(autosome);另外一對為決定性別的染色體,男女不同,稱為性染色體(sex chromosome)。女性為XX,男性為XY。

3形態特徵

根據著絲粒的位置不同,把人類染色體分為三種類型:①中央著絲粒染色體(metacentric hrmosome),著絲粒位於染色體縱軸的1/2~5/8處;②亞中著絲粒染色體(submetacentric chromosome),著絲粒位於染色體縱軸的5/8~7/8處;③近端著絲粒染色體(acrocentric chromosome),著絲粒位於染色體縱軸的7/8至末端。
1. 中央著絲粒染色體 2. 近端著絲粒染色體 3、4.亞中著絲粒染色體
染色體分組、核型與顯帶技術
(一)Denver體制
為了更好、更準確地表達人體細胞的染色體組成,1960年,在美國丹佛(Denver)市召開了第一屆國際細胞遺傳學會議,討論並確立了世界通用的細胞內染色體組成的描述體系―Denver體制。這個體制按照各對染色體的大小和著絲粒位置的不同將22對染色體由大到小依次編為1至22號,並分為A、B、C、D、E、F、G共7個組,X和Y染色體分別歸入C組和G組。
一個體細胞中的全部染色體所構成的圖像即稱核型。將待測細胞的全部染色體,按照 Denver體制配對、排列后,分析確定其是否與正常核型完全一致,就叫核型分析(karyotype analysis)。正常女性核型:46,XX;男性核型:46,XY。
如綜合許多正常人核型的特點,根據不同染色體的形態特徵, 以模式圖的方式表示, 稱為核型模式圖(idiogram)(圖2-6-5)。
(二)染色體顯帶及高分辨顯帶技術
用Giemsa常規染色的染色體標本,由於染色體著色均勻,不能把各染色體本身的細微特徵完全顯現出來。即使是最熟練的細胞遺傳學家也只能根據各染色體的大致特徵(大小,著絲粒位置)較準確地識別出第1、2、3、16號和Y等這幾條染色體,對B、C、D、F和G組的染色體,則只能鑒別出屬於那一組,而對組內各條染色體,特別是相鄰號序的染色體,一般都難以區分。並且,對所有各染色體發生的微小結構畸變,例如缺失,易位等均不能檢出,對許多染色體異常,特別是結構畸變的研究與臨床應用都受到極大限制。60年代後期發現熒光染料可使染色體顯示明暗相間的結構。這種顯示明暗條紋的染色體標本被稱為顯帶染色體(banding chromosome)。後來發現用其它方法亦可使染色體顯帶。染色體顯帶技術不僅能使我們準確地識別常規染色所不易認清的B、C、D、E、F、G組的個別染色體,而且對某些染色體結構改變的確認也有重要作用。圖2-6-6是1971年巴黎會議確定的正常人體細胞的帶型模式。
常用的顯帶技術有:
1、Q帶 1968年瑞典細胞化學家Caspersson等應用熒光染料氮芥喹吖因(QM)處理染色體后,在熒光顯微鏡下,發現各染色體沿其長軸可顯示出一條條寬窄和亮度不同的橫紋帶(band)。應用這一顯帶技術,可將人類的24種染色體(1~22號常染色體和X、Y染色體)顯示出各自特異的帶紋(如帶紋數多少,亮、暗,帶寬、窄和亮度等),稱為帶型(banding pattern)。Q帶清晰準確,但標本需用熒光顯微鏡觀察。因熒光持續時間短(0.5~1小時),故一般採用顯微攝影後進行仔細分析。
2、G帶 染色體標本如先經過鹽溶液、鹼、熱、胰酶或蛋白酶、尿素及去垢劑等不同處理后。再用Giemsa染液染色,也能使染色體沿其縱軸顯示深淺相間帶紋稱為G帶。G帶帶紋清晰,標本可長期保存。
3、R帶 所顯示的明暗(或深淺)帶紋恰與Q帶(或G帶)相反,故也稱為反帶,即R帶。用這種方法染色后可使染色體末端著色特深,對測定染色體長度,末端區域結構改變,研究缺失或其它染色體重排的識別上非常有利。
4、C帶 專門顯示著絲粒及第1、9、16號與Y染色體長臂的異染色質區的帶型。
5.T帶 專門顯示染色體端粒的帶型。
6.N帶 專門顯示核仁組織區(NOR)的帶型。
7.高分辨顯帶 巴黎會議(1971)提供的人類顯帶染色體模式圖中一套單倍的染色體帶紋數僅有320條帶。70年代後期採用了細胞同步化方法和改進的顯帶技術,在細胞分裂的前中期、晚前期或早前期可獲得更多分裂相和帶紋更多的染色體,能顯示550~850條帶。現在研究者們可以在G2期或早前期染色體上顯示出3000~10000條帶,這種染色體稱為高分辨染色體。這使染色體的研究逐步深入到分子生物學水平,將有助於揭示染色體與基因的關係。
(三)染色體帶的命名
根據人類細胞遺傳學命名的國際體制(ISCN)的規定,每條染色體都以顯著的形態特徵(著絲粒、染色體兩臂的末端和某些帶)作界標而區分為若干個區,每個區都含一定數量、一定排列順序、一定大小和染色深淺不同的帶,這就構成了每條染色體的帶型。
區和帶的命名是從著絲粒開始,向臂的遠端序貫編號。"1"是最靠近著絲粒的,其次是「2」、「3」等。界標處的帶應看作此界標以遠區的"1"號帶。在標示一特定的帶時需要包括4項:①染色體號;②臂的符號;③區號;④在該區內的帶號。這些項目依次列出,無需間隔或標點符號。例如:1號染色體短臂(P)包括三個區:1區3條 圖2-6-6 正常人體染色體G帶模式圖 (巴黎,1971)
空白部分為Q帶的暗帶,G帶的淺染帶;黑色部分為Q帶的
亮帶,G帶的深染帶;斜線部分為著色不定區
帶,2區2條帶,3區6條帶;長臂(q)包括四個區:1區2條帶,2區5條帶,3區2條帶,4區4條帶。1p22表示為1號染色體短臂2區2帶(圖6-7)。在高分辨的染色體中,作為界標的帶和一個普通的帶都可能被細分為亞帶、次亞帶。如1p22.21 表示為1號染色體短臂2區2帶2號亞帶中的第1次亞帶。

4常見疾病

因先天性染色體數目異常或結構畸變而引起的疾病,稱為染色體病(chromosome disease)。人類的單倍體染色體組上約有結構基因40000個。平均計算,每條染色體約由上千個基因。各染色體上的基因有嚴格的排列順序,各基因間的毗鄰關係也是較恆定的。所以染色體如果發生數目異常,甚至是微小的結構畸變,都必將導致許多基因的增加或缺失。染色體病常常涉及許多器官系統的形態和功能異常。臨床表現往往是多樣的,故又稱染色體畸變綜合征(chromosomal aberration syndrome)。在妊娠前三個月中的自然流產兒中,65%有染色體異常。目前巳發現的人類染色體數目異常或結構畸變約10000多種,幾乎涉及到每一號染色體。巳確定或巳描述過的綜合征有100多種。這些畸變如涉及第1~22號常染色體,稱常染色體病,如涉及X、Y性染色體,則稱性染色體病。根據夏家輝等報告的資料,新生活嬰中染色體異常發生率為0.73%。據推算,中國每年出生的新生兒約為1857萬人,其中有染色體異常者約有13.6萬人,這些人將給家庭和社會帶來沉重的精神和經濟負擔。因此,在中國廣泛開展遺傳病的研究,是一項十分重要的任務。

5常見病例

18三體
18三體綜合征又名Edward綜合征(Edward'syndrome)。新生兒發病率約為1/3500~1/8000。首先由Edward(1960年)及Patau等(1961年)描述。當時僅指出本病患者具有一條額外的E組染色體。Yunis等(1964年)證明為18號染色體三體性。根據統計資料分析,男女發病率之比為1:4,可能女性易存活。發病率與母親年齡增高有關。患兒平均壽命只有70天,僅有少數患兒可活至數年。本病的主要臨床特徵是生長發育障礙,肌張力亢進,呈特殊的握拳式。骨關節外展受限,手指尺向彎曲,胸骨短,先天性心臟病(多為室間隔缺損及動脈導管末閉)。短而彎曲的大趾,搖椅底樣足底。隱睾,枕骨突出,耳廓崎形,低位耳,頜小等。核型分析表明:80%患者的核型為47,XX(XY),+18;20%患者為嵌合型,核型為46,XX(XY)/47,XX(XY),+18,癥狀較輕。
5p-
(貓叫綜合症)
1963年Lejeune等首先報道了三例,染色體異常是第5號染色體短臂部分缺失。發病率佔新生兒的1/50000,在常染色體結構異常病兒中居首位,女孩多於男孩。
本徵最主要的臨床特徵是患兒有貓叫樣啼哭聲,故又稱貓叫綜合征。患者智力落後,生長發育遲緩。小頭、滿月形臉容、眼距寬、外眼角下斜。耳低位、小頜、齶裂。約50%病例有先天性心臟病,並指,髓關節脫白。核型為46,XX(XY),del(5)(p15)。這表明患者的5號染色體短臂有部分缺失,缺失的斷裂點在p15,即自短臂1區5帶以遠的部分巳缺失了。
兩性畸形
兩性畸形是指一些患者的性腺或內、外生殖器官、副性徵具有不同程度的兩性特徵。
(一)真兩性畸形
患者體內兼有兩性性腺,大約40%的患者一側為卵巢, 另一側為睾丸;40%一側為卵巢或睾丸, 另一側為卵巢睾;約20%患者的兩側均為卵巢睾。患者外生殖器及第二性徵不同的介於兩性之間,其外表可為男性或女性。真兩性畸形的核型可為46,XX,也可為46,XY或46,XX/46,XY。
(二)假兩性畸形
患者體內只有一種性腺,但外生殖器具有兩性特徵。如果性腺是睾丸,則為男性假兩性畸形;如性腺是卵巢,則為女性假兩性畸形。其產生原因或者是性發育過程中因性激素水平異常,或者是胚胎髮育過程中受到母體異常激素的影響(如大量使用黃體酮保胎)。男性假兩性畸形稱男性女性化,核型為46,XY,X染色質陰性,Y染色質陽性。它可分為兩類:雄激素不敏感綜合征(睾丸女性化綜合征)和不完全男性假兩性畸形。前者外生殖器及第二性徵女性化明顯;後者病情較輕,表現為男性,陰莖短小,睾丸小或隱睾,乳房發育如女性。女性假兩性畸形核型為46,XX。X染色質陽性,Y染色質陰性。常見有先天性腎上腺增生症(AR)。其中又以21羥化酶缺陷(I型)為多見,其次為11羥化酶缺陷(Ⅱ型)。部分病人還伴有水鹽代謝紊亂。
藥物或手術治療可部分改善兩性畸形患者的臨床表現。

6染色質

臨床應用
細胞核中染色質的性別差異稱為核性別(nuclear sex)。染色質在臨床上的應用主要有
兩方面:其一,臨床上疑為性染色體異常的患者,可檢查患者的間期細胞的性染色質,作出初步診斷。例如:Turner綜合征患者(核型為45,X),X染色質和Y染色質均陰性,而47,XXY患者,X和Y染色質均陽性。其二, 在需要作產前性別診斷時,取羊水胎兒脫落細胞或取絨毛細胞,檢查其性染色質,作出胎兒的性別診斷。正常女孩10~20%的細胞有一個X小體,正常男孩則X小體陰性、Y小體陽性。

7畸變原因

體細胞或性細胞內染色體發生異常改變稱為染色體畸變(chromosomal aberration),可分為數目畸變和結構畸變兩大類。染色體畸變可以自發地產生,稱為自發突變;也可以通過物理的、化學的和生物的誘變作用而產生,稱為誘發突變;還可以由親代遺傳所致。
結構
染色體結構畸變(structural aberrration)是染色體或染色單體斷裂和重接而形成各種類型重組的結果。
(一)缺失(deletion) 即染色體的部分片段丟失,包括末端缺失和中間缺失。末端缺失是指染色體發生一次斷裂后,無著絲粒的片段丟失,即染色體的長臂或短臂末端片段丟失。中間缺失是指染色體的長臂或短臂內發生兩次斷裂,兩斷裂點之間的片段丟失。然後,近側斷端與遠側端重接。
(二)倒位(inversion) 一條染色體兩處斷裂,中間片段作180°倒轉后再與兩斷端相接,使其基因排列順序被顛倒者稱為倒位。如兩個斷裂發生在同一個臂上,則形成臂內倒位;若兩個臂上各發生一次斷裂,使倒位片段含有著絲粒,則形成臂間倒位。
(三)易位(translocation) 從某個染色體斷下的片段連接到另一染色體上叫易位。根據所涉及的染色體和易位片段及連接形式的不同,又可分為單方易位、相互易位、羅式易位、和複雜易位等多種類型。
(四)重複(duplication) 是指同源染色體發生斷裂后,其片段連接到另一條同源染色體上,或是由於同源染色體間的不等交換,結果一條同源染色體上部分片段重複了,而另一條同源染色體則相應缺失了。如果這種畸變發生於生殖細胞,由此產生的兩種配子分別與正常配子結合,就形成某號染色體部分三體和部分單體的受精卵。
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