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伊曲康唑是一種高效、廣譜、口服的三唑類抗真菌藥物,在中國上市10年來已經廣泛用於治療多種真菌感染性疾病。伊曲康唑(itraconazole,ICZ)是一種親脂性三氮唑類廣譜抗真菌葯,其作用機制是高選擇性地抑制真菌細胞的細胞色素酶。依賴酶的活性,導致真菌細胞膜損傷,從而使真菌細胞死亡。ICZ的高親脂性、親角質性特點,使其在脂肪組織、網膜、皮膚、指(趾)甲及子宮內膜、宮頸和陰道粘膜中濃度較高。ICZ需要在肝臟代謝,其主要代謝產物羥基伊曲康唑也有較高的抗菌活性。20世紀90年代以來,國外先後開發出了ICZ的膠囊劑、口服溶液劑和靜脈注射劑,目前,ICZ的膠囊劑斯皮仁諾(Sporanox,商品名)在中國臨床正被廣泛應用,其不良反應時有報道。

1 伊曲康唑 -藥物名稱

伊曲康唑伊曲康唑分子式

伊曲康唑
Itraconazole
別名:依他康唑。
化學名順-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑基-1-甲基)-1,3-二氧環戊基-4-]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]-苯基]-2,4-二氫-2-(-1-甲基丙基)-3H-1

2 伊曲康唑 -藥理作用

伊曲康唑伊曲康唑膠囊

抗真菌譜與酮康唑相似,對深部真菌與淺表真菌都有抗菌作用。三唑環的結構使本品對人細胞色素P-450的親和力降低,而對真菌細胞色素P-450仍保持強親和力。本品口服吸收良好,飯後服用吸收較好,由於脂溶性強,在體內某些臟器,如肺、腎及上皮組織中濃度較高,但由於蛋白結合率很高,所以很少透過腦膜,在支氣管分泌物中濃度也較低。本品是一種合成的廣譜抗真菌葯,為三氮唑衍生物,對皮膚癬菌(毛癬菌屬、小孢子菌屬、絮狀表皮癬菌)、酵母菌[新生隱球菌、糠秕孢子菌屬、念珠菌屬(包括白色念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌)]、麴黴菌屬、組織胞漿菌屬、巴西副球孢子菌、申克孢子絲菌、著色真菌屬、枝孢霉屬、皮炎芽生菌以及各種其它的酵母菌和真菌感染辦有效。體外研究已證實本品可抑制真菌細胞膜的主要成分之一麥角甾醇的合成,從而發揮抗真菌效應。[吸收、分佈、消除]餐后立即服用本品,生物利用度最高,口服后3-4小時后血葯濃度達峰值,血漿中清除呈雙相性,終末半衰期為1—1.5天。長期給葯時1-2周達穩定狀態。在服藥后3-4小時,伊曲康唑穩態血葯濃度分別是:0.4μg/ml(100mg每日1次),1.1μg/ml(200mg每日1次)和2.0μg/ml(200mg每日二次)。本品血漿蛋白結合率為99.8%。全血濃度為血漿濃度的60%。在富含角蛋白的組織中,尤其是皮膚中的濃度比血漿濃度高4倍,而藥物清除是與表皮再生過程有關,連續用藥四周后停葯,7天後已不能測到藥物的血葯濃度。僅皮膚中藥物仍可保持治療濃度以上達2-4周。開始治療1周后,在甲角質中就可以測到伊曲康唑,3個月療程結束后,其藥物濃度仍至少存在6個月的時間。它同樣也存在於皮膚中,在汗液中也少量存在。伊曲康唑同時也集中地分佈在易於受到真菌感染的部位。在肺、腎臟、肝臟、骨骼、胃、脾臟和肌肉中的濃度比相應的血漿濃度高1—3倍。在陰道組織中治療濃度持續的時間是:2Q0mg每日一次治療3天,可維持2天;200mg每日二次治療1天則維持3天。本品主要在肝中代謝,產生大量代謝產物。其中之一是羥基化伊曲康唑,體外研究發現其抗真菌活性與本品相似,生物分析法測得抗真菌藥物水平約為高壓液相色譜分析本品水平的3倍。經糞排泄的原型葯約為所用劑量的3-18%,經腎排泄的原型葯則低於所用劑量的0.03%,大約33%是作為代謝物在一周內經尿排泄。

3 伊曲康唑 -動力學

伊曲康唑伊曲康唑膠囊

飯後口服伊曲康唑可很好地吸收。口服后4h血葯濃度達峰值。每日口服伊曲康唑100mg,14日後的穩態血葯濃度為400~600ng/ml。在100~400mg的劑量範圍內,伊曲康唑血濃度和葯時曲線下面積隨劑量的增加而增加,提示伊曲康唑代謝具飽和性。伊曲康唑蛋白結合高達99.8%,僅0.2%以遊離藥物形式存在。伊曲康唑分佈廣泛,但僅有少量擴散到腦脊液中。皮膚、脂肪和女性生殖組織中的濃度比血漿中濃度高几倍。伊曲康唑停服后1~4周,皮膚和粘液細胞膜中仍有藥物存在。伊曲康唑在肝臟代謝,經膽汁或尿液排出,3%~18%以原形從糞便排出。也有少量伊曲康唑在角質層和毛髮中消除。單劑量口服伊曲康唑,其消除半減期為20h,連續服藥,消除半減期可增至30h。

4 伊曲康唑 -適應症

臨床主要用於深部真菌所引起的系統感染,如芽生菌病、組織胞漿菌病、類球孢子菌病、著色真菌病、孢子絲菌病、球孢子菌病等。也可用於念珠菌病和麴菌病。本品已用於皮膚癬的治療獲滿意療效;也用於艾滋病患者隱球菌感染的長程治療,減少了複發;此外也用於中性粒細胞症患者真菌感染的預防。伊曲康唑口服用於治療口腔念珠菌病、外陰陰道念珠菌病、花斑癬和皮膚真菌病如腳癬、手癬及體癬等。酵母菌病、組織胞漿菌病,包括慢性空洞性肺炎、播散性非腦膜性組織胞漿菌病。斯皮仁諾適於治療以下疾病:-婦科:外陰陰道念珠菌病.-皮膚科/眼科.-花斑癬、皮膚真菌病、真菌性角膜炎和口腔念球菌病.-由皮膚癬菌和/或酵母菌引起的甲真菌病.-系統性真菌感染:系統性麴黴病及念珠菌病、隱球菌病(包括隱球菌性腦膜炎)、組織胞漿菌病、孢子絲菌病、巴西副球炮子菌病、芽生菌病和其它各種少見的系統性或熱帶真菌病。

5 伊曲康唑 -注意事項

伊曲康唑伊曲康唑

1.對持續用藥超過1個月的患者,以及治療過程中如出現厭食、噁心、嘔吐、疲勞、腹痛或尿色加深的患者,建議檢查肝功能。如果出現異常,應停止用藥。2.伊曲康唑絕大部分在肝臟代謝,因而肝功能異常患者慎用(除非治療的必要性超過肝損傷的危險性)。3.當發生神經系統癥狀時應終止治療。4.對腎功能不全的病人,本品的排泄減慢,建議監測本品的血葯濃度以確定適宜的劑量。因伊曲康唑用於兒童的臨床資料有限,因此建議不要把伊曲康唑用於兒童患者,除非潛在利益優於可能出現的危害。5.孕婦禁用(除非用於系統性真菌病治療,但仍應權衡利弊)。6.哺乳期婦女不宜使用,育齡婦女使用本品時應採取適當的避孕措施。7.伊曲康唑在用於患有充血性心力衰竭或有充血性心力衰竭病史的患者時,應權衡利弊使用。對個體的利弊評估應考慮到的因素有適應症的嚴重程度、給藥方式和充血性心力衰竭的個體危險因素。這些危險因素包括心臟疾病,如缺血性或瓣膜性心臟病;嚴重的肺部疾病,如慢性阻塞性肺病;腎功能衰竭和其它水腫性疾病。醫生對有充血性心力衰竭危險因素的患者,應謹慎用藥,並在治療中監測其充血性心力衰竭的體征和癥狀。如果在治療中出現這些體征和癥狀,應停止伊曲康唑的治療。8.合併使用伊曲康唑和鈣通道阻滯劑時需加註意。9.禁止與特非那定、阿司咪唑、咪唑斯汀、西沙必利、多非利特、奎尼丁、匹莫齊特、口服咪達唑侖、洛伐他汀或辛伐他汀等合用。10.當病人出現可能與肝炎有關的癥狀如厭食、噁心、嘔吐、疲倦、腹痛和尿色加深時,建議立即檢查肝功。如果有異常,應立即停葯。在那些有肝酶高、活動性肝病或有過其他藥物引起的肝損害的病人,除非用藥好處大於潛在危險時,不建議使用。在這種病人,必須監測肝酶。

6 伊曲康唑 -用法用量

伊曲康唑鹽酸伊曲康唑

頓服,一日0.1-0.2g,一般一療程為三個月,個別可延長到6個月.治療過程中發生神經系統癥狀時應停止用藥。對持續用藥超過1個月的患者,以及治療過程中如出現厭食、噁心、嘔吐、疲勞、腹痛或血尿的患者,建議檢查肝功能。如果出現不正常,應停止治療。如果患者肝功異常,就不應該開始用藥。除非治療的必要性超過肝損壞的危險性。伊曲康唑絕大部分在肝臟代謝。肝硬化患者服藥后的生物利用度降低。如必要服藥,建議監測伊曲康唑的血漿濃度並採用適宜的劑量。在妊娠的大鼠和小鼠中使用高劑量的伊曲康唑(分別為40mg/kg/天和80mg/kg/天,或更高)時,發現伊曲康唑會增加動物胎兒畸形的發生率,並對動物胚胎產生不良影響。尚無妊娠婦女應用伊曲康唑的研究。因此,應當僅在因深部真菌感染危及生命時,經權衡利弊,潛在的益處大幹用藥可能產生的危險時妊娠婦女才可使用伊曲康唑。1.治療口腔念珠菌病:口服100mg,每日1次,15日為一個療程。2.治療外陰陰道念珠菌病:口服200mg,每日2次,療程1日。3.治療花斑癬:200mg,每日1次,共7日。4.治療皮膚真菌病如體癬和股癬:口服100mg,每日1次,15日為一療程;用於治療腳癬和手癬,則口服100mg,每日1次,需30日。5.伊曲康唑每日100~400mg還可用於治療全身性真菌感染,對麴菌病、酵母菌病、著色芽生菌病、球孢子菌病、隱球菌病、組織胞漿菌病、巴西芽生菌病及孢子絲菌病均有效。

7 伊曲康唑 -不良反應

最常見的不良反應有消化不良、腹痛、腹瀉、噁心、頭痛和眩暈等。也會出現瘙癢、嘔吐和便秘等癥狀。1%~2%的患者有可能發生肝葯酶活性增加,少數患者還可發生低血鉀症。還可出現低血壓及水腫。病人在用藥時需注意報告有關肝功能異常的信號或癥狀(如不正常的嘔吐、噁心、黑尿等),如肝臟反應加劇則應停止使用本品。

8 伊曲康唑 -禁忌

1.活動性肝病患者不宜應用本品,一般患者應用本品時需定期隨訪肝功能檢查。2.由於本品可對動物致畸,雖人類中無證據,如孕婦確有應用指征時需權衡利弊作出決定。3.本品可分泌至乳汁,使新生兒核黃疸發生的可能性增加,哺乳期婦女慎用。4.兒科應用:因伊曲康唑用於兒童的臨床資料有限,因此建議不要把伊曲康唑用於兒童患者,除非潛利益優於危害。

9 伊曲康唑 -用要說明

伊曲康唑伊曲康唑儲存

孕婦及哺乳期婦女用藥1.孕婦禁用(除非用於系統性真菌病治療,但仍應權衡利弊)。2.哺乳期婦女不宜使用,育齡婦女使用本品時應採取適當的避孕措施。
兒童用藥因伊曲康唑用於兒童的臨床資料有限,因此建議不要把伊曲康唑用於兒童患者,除非潛在利益優於可能出現的危害。

10 伊曲康唑 -相互作用

本品與利福平、苯巴比妥、苯妥英鈉中任何—種藥物同用時,均可使伊曲康唑血葯濃度降低,而環孢素則可使其血葯濃度升高。利福平、苯妥英和苯巴比妥可降低伊曲康唑的血葯濃度。伊曲康唑則會增加環孢素、特非那丁和阿司咪唑的血葯濃度,因而伊曲康唑和這些葯同用時,應適當調整劑量。伊曲康唑與華法林、地高辛間有相互作用,可增強華法林的作用,升高血清地高辛濃度,引起中毒。因而合用這些葯時,也應適當減少伊曲康唑的用量。與酮康唑相似,本品可增加特非那丁的血葯濃度,其機理可能為抑制肝葯酶活性。因此曾導致幾例威脅生命的心率失常和一例病人死亡,目前此用法在臨床已被禁止。胃酸降低時會影響本品的吸收。接受酸中和藥物(如氫氧化鋁)治療的病人應在服用斯皮仁諾至少2小時后再服用這些藥物。胃酸缺乏的病人,如某些愛滋病患者及服用酸分泌抑製劑(如H2受體拮抗劑,質子泵抑製劑)的病人,服用斯皮仁諾時最好與可樂飲料同服。伊曲康唑會抑制由細胞色素3A酶催化的藥物代謝。這會導致包括副作用在內的藥物作用的增加和/或延長。因此:在斯皮仁諾治療期間不應服用特非那丁、阿司咪唑、西沙必利、口服咪達唑侖和三唑倉。若靜脈注射咪達唑侖則更應格外謹慎,因為其鎮靜作用會延長。若需要與伊曲康唑同時服用口服抗凝劑,地高辛,環孢素A,全身應用的甲潑尼龍(methylprednisolone),長春生物鹼和他克羅姆(tacrolimus),則應減少這些藥物的劑量。對服用二氫吡啶鈣離子通道阻斷劑和喹尼丁的病人應監測其副反應,如水腫和耳嗚/聽力下降。必要時可減少這些藥物的劑量。在世界各地上市后,罕見在做移植手術的病人中同時接受斯皮仁諾,環孢菌素和羥甲基戊二醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑製劑如洛伐他丁的治療時,發生橫紋肌溶解的報道,但伊曲康唑和橫紋肌溶解的因果關係尚未建立。

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