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個體化醫學,是指根據每個人的疾病基因組信息對已發生的疾病進行治療。

  長期以來,人們已經習慣了針對同一種疾病按照相同的劑量服用同樣的藥物。但科學的發展已經使人們認識到,藥物反應(包括療效和毒性)存在著極大的個體差異。了解此類個體差異的機制,對於臨床合理用藥和新葯開發均具有重要的意義。

  現在普遍認為,絕大部分的藥物反應個體差異是由遺傳因素造成的。藥物遺傳學(pharmacogenetics)就是著重於研究遺傳因素對藥物效應的影響的學科。近年來,由於人類基因組計劃的順利實施,以及分子生物學技術和生物信息學的快速發展,藥物遺傳學得到了強有力的推動,個體化醫學的概念也在此背景下逐步發展起來。怎樣基於藥物遺傳學的發現發展個體化醫學,已經受到高度重視。對於患相同疾病的不同病人,現在的用藥方法是用同樣的葯;而在將來的個體化醫學中,由於可以預測不同病人的藥物效應,所以即使是治療同一種疾病,醫生也可能根據病人的遺傳背景來選擇合理的藥物和最合理的劑量。

1 個體化醫學 -個體化醫學分類

  個體化醫學分為:疾病風險預測(基因檢測)和個體化治療(基因檢測)

  基因預測疾病風險是指根據每個人的疾病基因組信息預測疾病的發生風險。

  現代醫學研究發現,幾乎所有疾病(除外傷等)都與基因相關,其中易感基因與疾病的發生關係密切。當接觸某些不良因子或不良環境時,易感人群(攜帶疾病易感基因人群)的疾病發病率可顯著高於不攜帶疾病易感基因的人群,達到幾倍、甚至幾十倍。只有當人們了解自身的基因情況,才能有針對性地改善外部環境如飲食結構、工作環境、生活環境等,從而預防疾病發生,延長生存時間,提高生活質量。

  個體化治療是指根據每個人的疾病基因組信息對已發生的疾病進行治療。

  檢測流程:只需將樣本(EDTA或枸櫞酸鈉抗凝血2-5ml,低溫保存)送至中南大學湘雅醫學檢驗所,通過檢測后即可獲得您個人指定檢測的相關基因圖譜和載有您個人基因信息的基因檢測報告。

  個體基因多態性與藥物反應

  人體的DNA序列及其變異,反映了人類的進化過程。研究不同人群和不同個體的DNA序列變異(即多態性,polymorphisms),有助於了解人類疾病的產生、發展以及對藥物治療的反應。隨著生物信息學的介入,科學家可以進行新葯的合理設計,加快新葯在前臨床期及臨床期的發展,並加強藥物使用的安全性和有效性。所以說,人類基因組圖譜的完成不僅對我們了解人類生物學具有指導意義,而且為我們的醫學實踐提供了革命性的診斷和治療工具。

  要了解遺傳因素對藥物效應的影響,研究單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism,SNP)的功能意義非常重要。在不同個體的同一條染色體或同一位點的核苷酸序列中,絕大多數核苷酸序列一致而只有一個鹼基不同的現象,就是SNP。根據人類基因組的研究資料,DNA的核苷酸序列在不同個體中至少有99.9%是相同的;但在任意選定的兩個個體中,DNA序列可以有數以百萬計的變異點,其中絕大多數都屬於SNP。SNP是人類基因組DNA序列中最常見的變異形式。據估計,發生在基因的蛋白質編碼區的約4萬個SNP,可以導致蛋白質合成時氨基酸的「錯義」改變。現已知,至少93%的人類基因都存在SNP[1,2]。SNP也可發生於基因的蛋白質編碼區以外的區域,並通過改變相關基因的調控來影響基因的功能。正是這些基因組DNA序列的變異,被認為是決定人們的疾病易感性和藥物反應的決定因素。

  舉例來說,引發艾滋病的HIV病毒在感染人的免疫淋巴細胞時,需要淋巴細胞表面的趨化因子受體2和5(CCR2,CCR5)的參與。在HIV病毒陽性的感染者中,凡是攜帶一種CCR2變異(64位的纈氨酸殘基突變為異亮氨酸殘基)的個體,其發展到艾滋病的過程要比其他感染者晚2~4年[3]。在白種人中,約有9%的個體,其CCR5基因有一段32個核苷酸長度的序列缺失(記為Δ32),而這種缺失在西非、中非和日本的人群中並不存在。凡帶有此CCR5缺失變異的個體,就不易受到HIV病毒的感染[4]。

  但必須注意的是,並非所有的SNP都有臨床意義。對疾病發生和藥物治療有重大影響的SNP,估計只佔數以百萬計SNP的很小一部分。從數百萬存在於整個基因組的SNP,到導致蛋白質氨基酸編碼改變或基因表達調控改變的SNP,到導致蛋白質體外活力改變的SNP,到導致藥物代謝動力學改變的SNP,最後到導致臨床藥物效應改變的SNP,SNP的數目每一步都在快速遞減。怎樣從數百萬SNP中,找到確有臨床意義的功能性SNP,是藥物遺傳學和個體化醫學所面臨的重大挑戰。

  臨床治療實踐清楚地表明,藥物的有效劑量有著極大的個體差異。以下是一些常用藥物的有效日劑量(毫克)變動範圍:抗凝血劑華法林(Warfarin),1~20;抗高血壓葯異喹胍(Debrisoquine),20~400;抗震顫麻痹葯左旋多巴(Levodopa),125~8000。1997年報道的一項研究表明,在接受不同劑量的降膽固醇藥物辛伐他汀(Simvastatin,又名Zocor)的156名受試者中,近10%無明顯療效[5]。可見,即使是很成功的藥物,對病人也非全部有效。

  藥物療效的這種鮮明的個體差異可視為一種表型(phenotype),就如人類眼睛的不同顏色一般。早先的藥物遺傳學研究思路和研究手段,是以臨床觀察到的表型為起點,進一步研究與表型相關的基因型(genotype)。隨著近來對人類基因組的了解,藥物遺傳學的研究手段已經更多地「進化」到以已知的基因型為起點,進而尋找與有關表型間的聯繫。但無論是選擇從基因型到表型還是從表型到基因型的研究手段時,都應該注意以下幾點。第一,如果因基因多態性所致的DNA序列變異會造成某一蛋白質活力改變的話,這種活力改變引起的表型變化必須在體外和體內系統均得到證實,而不能只依賴於基因型的測定。第二,需要建立非損傷性的、自動化的和經濟的方法,以評價因靶蛋白基因變異可能產生的生理意義。對於研究基因變異對人體藥物代謝的影響而言,使用安全和特異性高的探針藥物(probe drugs)非常重要。第三,只有在充分建立表型和基因型相關的基礎上,才可對受試人群進行大規模的有關基因型測定。

  基因多態性對藥物作用各個環節的影響

  不同個體對於藥物治療的反應殊異可由多種因素造成,併產生不同的相應後果。就遺傳因素而言,藥物靶體的基因變異,會改變藥物與靶蛋白間的相互作用;影響靶蛋白合成的有關基因變異,可以改變藥物的效應;藥物運輸蛋白的基因變異,會影響藥物的吸收、分佈和排出;藥物代謝酶的基因變異,會改變藥物的代謝;DNA修復酶的基因變異,則可改變藥物的安全性;谷胱甘肽合成酶或某些輔基合成酶的基因變異,會改變藥物的代謝途徑和安全性。就環境因素而言,藥物代謝主要酶系細胞色素P450的表達誘導,可以使藥物的療效降低;P450的抑製劑則可能引起藥物與藥物的相互不良作用。另外,年齡、疾病和炎症等生理因素的差異,均可改變藥物的吸收、分佈和排泄。

  藥物靶蛋白分子的基因多態性

  利馬(J. J. Lima)等人的研究發現,人的β2腎上腺素能受體(β2-adrenergic receptor)基因存在著多態性,表現為受體蛋白的第16位氨基酸殘基的差異:Arg16位點純合子(記為Arg16/Arg16)的個體,其相應受體蛋白的第16位氨基酸均為精胺酸;Gly16位點純合子(記為Gly16/Gly16)的個體,相應的第16位氨基酸則均為甘氨酸;Arg16位點雜合子(記為Arg16/Gly16)的個體,其受體蛋白的相應氨基酸則有些是精胺酸,有些是甘氨酸。在受試人群中,三種情況分佔不同比例。已有研究提示,Gly16型位點可加強β2腎上腺素能受體表達的負調節。

  以一秒鐘強迫性呼氣體積(FEV1)做測試指標,支氣管擴張劑沙丁胺醇(Albuterol)對Arg16位點純合子型受試者的作用,要比對有Gly16位點變異的受試者更快而有效。由於沙丁胺醇的藥物代謝動力學在這兩類受試者中並無不同,故作者的結論是,β2腎上腺素能受體基因的這種多態性,是決定沙丁胺醇支氣管擴張效應的主要因素[6]。

  血漿藥物結合蛋白的基因多態性

  藥物與血漿蛋白的結合,是決定藥物分佈和作用的一個重要因素。可與藥物結合的主要血漿蛋白為白蛋白(albumin)和α1酸性糖蛋白(α1-acid glycoprotein,AAG)。白蛋白主要結合酸性類藥物,而AAG主要結合中性和鹼性類藥物。這兩類蛋白質的質和量的改變,是導致血漿蛋白與藥物結合能力個體差異的主要原因。在腎功能衰竭、肝硬化等疾病條件下,白蛋白水平會下降,而在感染或風濕性疾病所致的炎症反應中,AAG水平可增高。有人曾比較過藥物華法林同人血清白蛋白的不同變異體的結合常數,發現有些變異體白蛋白的結合能力,可因蛋白質中某一氨基酸殘基的改變而大大降低[7]。

  藥物運輸蛋白的個體差異

  人體內,有很多蛋白質負責輸送藥物出入細胞,稱為藥物運輸蛋白(transporters)。其中一大類為MRP蛋白,它們輸送的藥物包括抗癌藥物和抗病毒的核苷類藥物等。在不同個體中,這類蛋白質的表達可有極大差異。如在肝癌病人的癌周組織中,屬於MRP的一種P糖蛋白(P-glycoprotein)的表達水平,要比正常肝組織為低。這類表達水平以及活力的差異,可以直接影響到藥物在細胞內的有效濃度,進而影響藥物的療效。

  細胞色素P450酶系的基因多態性

  細胞色素P450系統為人體內代謝藥物的主要酶系統,P450的基因多態性以及對藥物代謝的影響,也是藥物遺傳學研究的最早對象之一。人體P450酶系成員之一的P450 2D6(CYP2D6),負責代謝降血壓藥物異喹胍或其無藥物活性的產物4-羥異喹胍。因此,口服給葯后,通過測定尿液中異喹胍與4-羥異喹胍的比例(稱為代謝比),即可判斷受試個體代謝異喹胍的能力。此代謝能力在不同個體中的差別,竟可達1萬倍以上。現普遍認為,這種差別主要由於異喹胍代謝酶CYP2D6的基因多態性所致,迄今發現的CYP2D6的變異已達50多種。

  根據代謝比的不同,可將個體分為不同的類型。代謝比大於12的,稱為代謝能力低下者,此類個體在白種人中約佔5%~10%,在東方人中約佔1%~2%。代謝能力低下者相關的遺傳機製為CYP2D6的基因缺失,或因框移突變或其他突變,導致CYP2D6蛋白無法合成或喪失蛋白質活力。這類個體因藥物清除能力下降和藥物血漿濃度的持續升高,而對異喹胍的副作用敏感性增高。對於他們,異喹胍的使用劑量應該低於常規劑量。

  代謝比小於0.1的,稱為代謝能力超強者,其分佈頻率可從瑞典人群中的2%到衣索比亞人群中的30%。約有40%的此類個體,其CYP2D6基因數目因基因擴增而增加,其他的個體代謝能力超強的機理則尚不清楚。對於此類個體,異喹胍的使用劑量要高於常規劑量才有療效。

  代謝比介於0.1到12之間的稱快速代謝者,此類個體包括除代謝能力低下者和超強者以外的其他人,對這組個體間代謝能力差異的機制尚未完全了解。對於代謝比接近0.1或12的個體,可能也需要對常規用藥劑量做調整,以獲得可以接受的藥物療效及安全性。

  細胞色素P450酶系誘導的個體差異

  P450酶系成員之一的CYP2C19,負責代謝抗癲癇藥物美芬妥英(Mephenytoin)。收集口服美芬妥英者0~8小時內的尿樣,並分析其中美芬妥英的代謝產物,可以了解受試者對美芬妥英的代謝能力,以及CYP2C19的活力是否因受到誘導而增加。周宏灝等將13名受試者按已知的CYP2C19基因型,分為9名快速代謝者和4名代謝能力低下者,給予CYP2C19的誘導物利福平(Rifampicin),22天後再給予美芬妥英,並分析尿液中美芬妥英的代謝產物。結果發現,在快速代謝者組中利福平可不同程度地誘導CYP2C19的活力,而在代謝能力低下者組中卻沒有誘導作用[8]。

  P450酶系誘導個體差異的影響因素可以有許多,例如:P糖蛋白或其他藥物運輸蛋白的調節以及誘導物的代謝,可改變誘導物在細胞內的作用濃度;P450酶系基因的變異,可影響基因的表達或有關蛋白質的結構或活力改變;有關受體和調節蛋白由於基因變異而致的表達或活性的改變;影響誘導過程的生理和環境因素,如炎症反應、年齡、體內激素水平以及某些食物中的化學物質等。

  藥物與藥物相互作用的個體差異

  在病人同時接受兩種或兩種以上的藥物時,要高度重視因潛在的藥物相互作用所致的藥物代謝動力學以及功效和毒性的改變。舉例來說,安定葯地西泮(diazepam)進入人體后的N-去甲基化,是由P450酶系的CYP2B6、2C和3A4來催化完成的。如果病人同時又在服用抗抑鬱葯氟伏沙明(Fluvoxamine)的話,因後者可抑制CYP2B6、2C和3A4的活力,故會降低對地西泮的代謝能力,表現為藥物代謝動力學參數的改變和可能的藥效改變[9]。

  這種藥物相互作用同樣存在極大的個體差異,可能的決定因素包括:口服藥物時不同個體對可相互作用藥物的吸收差異,細胞內可相互作用藥物的濃度差異,以及藥物代謝酶動力學的差異。在藥物代謝酶動力學方面,對於清除率高的藥物而言,由於其很大程度上是經歷初級代謝,所以更易表現出P450酶系抑制作用的影響,而增加可相互作用藥物在血液中的滯留時間。另外,不同個體由於基因多態性或環境因素等造成的P450酶系基礎表達水平的不同,也是藥物相互作用個體差異的產生因素。

  總之,在闡明個體差異影響藥物療效的研究中,要注意以下幾個關鍵點。首先,對此種差異做合理的定義;利用體外系統研究結構改變的功能意義;進一步發展可用於人體的非傷害性方法,以評判有關基因變異對特定藥物作用的生理意義;如果可能的話,運用藥物代謝動力學和藥物效應間的相互關係,去解釋藥物療效和安全性的個體差異;最後,根據以上的研究結果來改進藥物的施用方案。

  挑 戰 與 前 景

  今天,藥物遺傳學和臨床藥理學的發展顯然需要多學科的交叉和合作。除了人類基因組的DNA序列資料以外,尚需藥理學、毒理學、生物信息學和基因組學的參與。要在此基礎上達到個體化醫學的目標,還面臨不少嚴峻的挑戰。利用人類基因組草圖來發展藥物是一條漫長的道路,許多基因和基因產物蛋白在疾病過程中的作用尚不為人們所知。有些科學家認為,也許僅有10%的人類基因(約3000個),可以作為設計藥物時考慮的靶物,但怎樣尋找這些靶基因並非易事,僅靠基因組學的研究並不能解決這個問題。近來興起的蛋白質組學(proteomics)的研究目標,是確定所有的機體內蛋白質及蛋白質間的相互關係,可望對個體化醫學的發展作出重大貢獻。

  個體化醫學要成為現實,還有待各方面的努力。科學家要了解疾病發生的機制;病人要願意配合做有關的基因型和表型相互關係的實驗;醫生要根據病人的基因型選擇特定藥物和最佳劑量;藥劑師要對藥物安全性有充分的理解,並提醒病人可能存在的藥物間相互作用;廣大群眾要掌握合理用藥的有關知識;政府要建立有關方針,以鼓勵和督促安全有效藥物的研發。對於製藥工業而言,要著重發展低劑量高藥效的高特異性藥物。理想的藥物應具有較大的有效劑量範圍,這樣當因個體差異而需改變劑量時,不至於影響療效和安全性。對於某一特定的疾病,還需儘可能研髮針對不同靶分子的多種藥物,並根據特定的基因型進行藥物設計。最後,對於每一種新葯,都要清楚地了解其代謝途徑、藥物的分佈輸送過程以及有關的酶。

  一個簡單化了的個體化醫學的理想是,在不遠的將來,病人就醫時隨身帶上一張智能卡,上面除了姓名、性別、年齡、生活史等常規資料外,還存儲著與藥物代謝以及與療效有關的各種基因型資料。據此,醫生可以預測各種藥物的效應,並「量體裁衣」式地對病人合理用藥。

  [1] Broder S,Venter J C. Annu Rev Pharmacol Toxicol,2000,49:97

  [2] Sachidanandam R,et al. Nature,2001,409:928

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  [4] Samson M,et al. Nature,1996,382:722

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  [7] Kragh-Hansen U,et al. Mol Pharmacol,1990,37:238

  [8] Zhou H H,et al. Pharmacol,1990,30:417

  [9] Perucca E,et al. Clin Pharmacol Ther,1994,56:471

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