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先天肌強直(congenital myotonia)是以肌強直和肌肥大為主要臨床表現的一種遺傳性肌病。分為常染色體顯性(AD)遺傳和隱性(AR)遺傳兩型。先天性肌強直(congenital myotonia)首先由Charles Bell(1832)及Leyden(1874)報道,丹麥醫生Thomsen(1876)詳細描述他本人及其家族中4代20個成員罹患此病,表現為「隨意運動肌強直性痛性痙攣,伴遺傳性精神障礙」,精神異常可能只是偶然現象。

 

1 先天肌強直 -概述

至1948年該家族成員共達315人,每代均有本病患者,共57人。其後有人追溯此家族8代共68例患者,男女均受累,為常染色體顯性遺傳,外顯率高少數患者可為常染色體隱性遺傳,男女均可患病。成年起病患者可由母系或父系遺傳而來,說明先天型患兒除遺傳強直性肌營養不良的致病基因,亦接受了母系的某些遺傳因素。另一種晚發的常染色體隱性遺傳型全身性肌強直(generalized myotonia),伴遠端輕度肌無力和肌萎縮,也定位於7q35染色體。前者稱為Thomsen病,後者稱為Becker病。本病是特殊的潛在致死性強直性肌營養不良。1881年Strumpell將該病命名為先天性肌強直1883年Westphal將其稱為Thomsen病(Thomsen』s disease)。Erb對該病作了最初的病理學描述,並發現肌肉興奮性增高和肌肥大兩個獨特表現。在先天型患兒雙親中受累的總是母親,但病情不嚴重叩擊肌肉引發的肌強直不明顯,電生理學檢查可確診。Harper(1975)本人觀察到70例,並從醫學文獻上收集了56例該病患者。表明本病並不罕見。

2 先天肌強直 -流行病學

目前國內尚未查到權威性的較全面的發病率統計學資料。一般於嬰幼兒期發病,AD遺傳型多在嬰兒期出現癥狀,如哭泣后眼不易睜開,學步時腿僵硬;AR遺傳型發病年齡較遲,多在兒童期出現癥狀。男性較女性多見。

3 先天肌強直 -病因

目前認為本病是一種骨骼肌離子通道病系因位於染色體7q32部位編碼該離子通道的基因突變所致。

4 先天肌強直 -發病機制

本病缺乏形態學改變,個別肌纖維的肌強直現象非常明顯,推測肌纖維膜可能存在生理學改變或肌纖維傳導結構異常。應用箭毒后肌強直仍持續肌電圖顯示收縮肌纖維張力緩慢下降,是微小電位持續存在所致。刺激單一肌纖維發現,只有連續刺激才能得到肌強直性後放電,強直性肌纖顫電位逐漸減小。

先天性肌強直的動物模型肌強直性山羊肌肉體外研究發現肌強直過度興奮性(反覆點火和後放電)是橫管系統氯離子電導減低所致,人類肌強直肌肉也證實氯離子電導減低強直性肌纖維膜高興奮狀態與異常鈉通道再開放有關。

致病基因位於7q32編碼骨骼肌氯通道主要部分的CLCN1基因,包括23個外顯子,已發現30餘個點突變和3個基因缺失(Plassart-Schies etal1998;Fred etal,1999),氯通道基因突變表現型包括隱性和顯性。肌強直藥物試驗發現阻斷50%的生理性氯電流不足以產生強直性活動,可解釋隱性突變(可完全破壞蛋白功能) 雜合攜帶者儘管氯電流下降50%,但臨床不出現肌強直。顯性肌強直氯電流常見激活曲線向正性膜電位漂移,使整個氯電導下降,有時漂移程度與臨床嚴重性不一致如Gin-552-Arg引起大的電位漂移,臨床表現卻很輕(Kubisch etal1998)。Levior肌強直(Levior』s myotonia)是顯性遺傳性先天性肌強直,由DeJong命名。與Thomsen病相比,癥狀輕微,發作較晚。Lehmann-Horn等發現2例Levior肌強直家系患者具有與Thomsen病同樣的遺傳缺陷氯離子通道(CLCN1)突變,因此,Levior肌強直似乎是輕型Thomsen病。

5 先天肌強直 -臨床表現

1.通常自出生就存在全身性肌強直,不伴肌無力和肌萎縮,至兒童早期癥狀才進展,成年期趨於穩定肌肉用力收縮產生強直,嚴重病例肌強直累及全身骨骼肌下肢明顯,行走或奔跑受限病人步態蹣跚或跌倒上肢肌、面肌和軀幹肌受累,如用力握拳或握手后不能立即鬆手,發笑后表情肌不能立即收住,常引起他人詫異不解,咀嚼后張口不能,用力閉眼如打噴嚏時可產生痙攣,以至數秒內不能完全睜眼,部分病例出現眼外肌痙攣產生斜視。久坐后不能立即站起,登樓困難靜立后不能起步,夜間起床時起步困難嚴重者跌倒時不能用手支撐狀如門板樣傾倒,偶因突然響聲或驚嚇引起全身強直及跌倒。隱性遺傳型少見,中國患者的發病年齡通常較國外晚。

2.肌肉假肥大是突出徵象帳篷形上唇狀如「挑剔嘴」(carping mouth),可有不同程度的吮吸吞咽困難齶肌無力可發生支氣管誤吸,下頜張開,構成特徵性面容新生兒或兒童可一望而認定本病。不能坐起,開始學走路時腿部僵硬,哭過或打噴嚏后睜眼緩慢;膈肌、肋間肌無力和肺發育不成熟可引起呼吸困難,可導致新生兒死亡,在Harper研究的該病患者同胞中有24例這類死亡者。可有輕中度智力發育障礙,常見畸形足或全身關節扭曲,成年期趨於穩定。

3.患者全身肌肉肥大貌似運動員,但肌肉僵硬、動作笨拙、起動困難,反覆運動可使癥狀減輕,寒冷不加重肌強直,是氯離子通道病的特點可出現叩擊性肌強直局部呈肌球狀或凹陷。尿道括約肌受累出現排尿困難,有時出現精神癥狀,如易激動、情緒低落、孤僻、抑鬱及強迫觀念等。肌肉重複運動后肌強直不見減輕反而加重者稱為反常性肌強直,本病患者連續運動很少誘發。肌強直發作時伴肌肉疼痛者稱Ⅱ型肌強直。平滑肌和心肌不受累,智力正常。

4.常顯遺傳病人在病程中通常無明顯加重。常隱遺傳者可緩慢加重,且其癥狀常起自下肢,爾後才波及上肢肌和面肌等並可伴有一過性肌無力。

併發症:

病人尿道括約肌受累可出現排尿困難有時出現精神癥狀,如易激動、情緒低落、孤僻、抑鬱及強迫觀念等。步態蹣跚可能跌傷。

6 先天肌強直 -診斷

根據家族史,且臨床表現為嬰兒期或兒童期開始出現肌收縮后強直性痙攣,全身骨骼肌均受累,反覆運動后癥狀可減輕,伴肌肥大,但肌萎縮、肌無力可不明顯,動作笨拙起動困難,寒冷不加重肌強直,叩擊肌腹出現叩擊性肌強直等,以及肌電圖發現,可進行診斷。

鑒別診斷:

1.強直性肌營養不良(myotonic dystrophy) 患兒早期出現肌無力、肌萎縮和肌強直,前兩者較突出,並有窄面禿頂、白內障和內分泌功能障礙等。肌電圖呈典型肌強直電位嬰兒期出現明顯肌強直傾向於先天性肌強直,很少是本病。

2.先天性副肌強直 自幼年起病肌強直較輕,無肌萎縮肌肥大不明顯。無寒冷刺激也可出現肌強直。

3.萎縮性肌強直 青春期后發病,有明顯肌萎縮、肌無力,伴內分泌及營養障礙。

4.本病須與肌纖維顫搐、持續性肌活動綜合征、痛性痙攣-肌束震顫綜合征、高鉀型周期性癱瘓Schwartz-Jampel綜合征、病理性痛性痙攣綜合征、僵人綜合征及磷酸化酶或磷酸果糖激酶缺乏性收縮等鑒別,這些疾病患者無叩擊性肌強直及典型肌電圖異常惟一的例外是Schwartz-Jampel綜合征,為遺傳性,表現僵硬,伴身材矮小和肌肥大,可能是肌強直的一種類型應與肌纖維顫搐及持續性肌活動綜合征區別。另一種晚發的常染色體隱性遺傳型全身性肌強直(generalized myotonia)或Becker病(Becker』s disease)伴遠端輕度肌無力和肌萎縮,定位於7q35染色體。

5.也應與某些藥物誘導的肌強直鑒別,如去極化劑、肌松劑、麻醉劑和治療高膽固醇血症的藥物,較少見的β-阻滯葯或利尿葯(尤其妊娠期)效應通常較短。

6.先天性肌強直的肌肥大須與家族性發育過度、甲狀腺功能減退性多發性肌病、肥大性多發性肌病和Bruck-DeaLange綜合征(先天性肌肥大精神發育遲滯和錐體外系運動障礙)等鑒別。甲狀腺功能減退症肌電圖呈奇異的高頻放電(假性肌強直),肌水腫明顯,伴甲狀腺功能低下的其他體征如腱反射緩慢。

7 先天肌強直 -檢查

實驗室檢查:

1.血清肌酶檢查,有助於鑒別診斷。

2.血清電解質檢查,有助於鑒別診斷。

其它輔助檢查:

1.肌電圖呈典型的肌強直電位,嬰兒早期肌電圖可見肌強直放電。約1/3的本病患者有心電圖改變。

2.肌活檢可見肌纖維肥大,受累肌易發生中央成核作用增大的肌纖維含較多正常結構的肌原纖維電鏡觀察未發現顯著形態學改變。

8 先天肌強直 -治療

先天性肌強直與強直性肌營養不良的治療原則相同,對局麻藥、抗心律失常葯反應較好,這類藥物主要對鈉通道起抑制作用,對氯通道的作用不清美西律是首選藥物,100~300mg,3次/d;奎尼丁硫酸鹽0.3~0.6g,普魯卡因胺(普魯卡因醯胺)250~500mg,1次/d,均有明確療效。抗心律失常葯妥卡尼1200mg/d有效,因可引起粒細胞缺乏症而不推薦;苯妥英100mg,3次/d對某些病例有效。

服藥過程中應注意藥物的副反應,需定期檢查血象、心電圖等。乙醯唑胺(醋氮醯胺)、卡馬西平、氯硝西泮也有一定療效,中等劑量皮質激素可減輕肌強直。也可試用芍藥甘草湯。

9 先天肌強直 -預后預防

預后:

本病尚無根治療法。一些先天性肌強直患者可不用藥物治療,常顯遺傳病人在病程中通常無明顯加重常隱遺傳者可緩慢加重,並可伴有一過性肌無力。

預防:

本病產前診斷可行羊水或絨毛膜絨毛組織活檢,檢測CTG重複序列但不能預見伴擴增突變的胎兒是先天型或其他類型的強直性肌營養不良。

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