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分子遺傳學是在分子水平上研究生物遺傳和變異機制的遺傳學分支學科。經典遺傳學的研究課題主要是基因在親代和子代之間的傳遞問題;分子遺傳學則主要研究基因的本質(包括基因的化學性質、結構和組織)、基因的功能以及基因的變化等問題。分子遺傳學的早期研究都用微生物為材料,它的形成和發展與微生物遺傳學和生物化學有密切關係。

1 分子遺傳學 -簡史

1944年美國學者O.T.埃弗里等首先在肺炎雙球菌中證實了轉化因子是脫氧核糖核酸(DNA),從而闡明了遺傳的物質基礎。
分子遺傳學分子遺傳學

1953年美國分子遺傳學家J.D.沃森和英國分子生物學家F.H.C.克里克提出了 DNA分子結構的雙螺旋模型。這一發現常被認為是分子遺傳學的真正開端。1955年美國分子生物學家S.本澤用基因重組分析方法研究大腸桿菌(Escherichia coli)的T4噬菌體中的基因精細結構,其剖析重組的精細程度達到DNA多核苷酸鏈上相隔僅三個核苷酸的水平。這一工作在概念上溝通了分子遺傳學和經典遺傳學。關於基因突變方面,早在1927年H.J.馬勒和1928年 L.J.斯塔德勒就用X射線等誘發了果蠅和玉米的基因突變,但是在此後一段時間中對基因突變機制的研究進展很慢,直到以微生物為材料廣泛開展突變機制研究和提出 DNA分子雙螺旋模型以後才取得顯著成果。例如鹼基置換理論便是在T4噬菌體的誘變研究中提出的,它的根據便是DNA複製中的鹼基配對原理。美國遺傳學家G.W.比德爾和美國生物化學家E.L.塔特姆根據對粗糙脈孢菌的營養缺陷型的研究,在40年代初提出了一個基因一種酶假設(見微生物遺傳學),它溝通了遺傳學中對基因的功能的研究和生物化學中對蛋白質生物合成的研究。按照一個基因一種酶假設,蛋白質生物合成的中心問題是蛋白質分子中氨基酸排列順序的信息究竟以什麼形式儲存在DNA分子結構中,這些信息又通過什麼過程從 DNA向蛋白質分子轉移。前一問

分子遺傳學分子遺傳學

題是遺傳密碼問題,后一問題是蛋白質生物合成問題,這又涉及轉錄和翻譯、信使核糖核酸(mRNA)、轉移核糖核酸(tRNA)和核糖體的結構與功能的研究。這些分子遺傳學的基本概念都是在50年代後期和60年代前期形成的。分子遺傳學的另一重要概念──基因調控在1960~1961年由法國遺傳學家J.莫諾和F.雅各布提出。他們根據在大腸桿菌和λ噬菌體中的研究結果提出乳糖操縱子模型。接著在1964年又由美國微生物和分子遺傳學家C.亞諾夫斯基和英國分子遺傳學家S.布倫納等分別證實了基因的核苷酸順序和它所編碼的蛋白質分子的氨基酸順序之間存在著排列上的線性對應關係,從而充分證實了一個基因一種酶假設。此後真核生物的分子遺傳學研究才逐漸開展起來。

從分子遺傳學角度來看,真核生物和原核生物有許多相同之處,包括以DNA作為遺傳物質(只有原核生物中的RNA病毒以RNA為遺傳物質)、基本上相同的遺傳密碼、蛋白質合成過程以及基因突變機制等。但是它們之間也有一些顯著的區別。例如原核生物的基因調控主要通過操縱子的作用,可是在真核生物中對於操縱子的存在還有爭論,即使有的話也不象細菌中那樣普遍。在真核生物的基因組中普遍存在著不編碼肽鏈的重複序列,原核生物則罕見。在真核生物和真核生物的病毒的基因組中還發現了大量的斷裂基因(見基因),但到目前為止,在原核生物和原核生物的病毒中則除了少數病毒以外沒有發現過斷裂基因。因此對真核生物中特殊問題的研究形成了分子遺傳學中的新的研究領域。原核生物和真核生物的染色體外遺傳物質也有很大差別,原核生物細胞中只有質粒,沒有葉綠體和線粒體等細胞器(見染色體外遺傳)。1963年證實了葉綠體中存在著DNA以後,細胞器的遺傳學研究得到了新的推動。轉座因子是一種可以轉移位置的遺傳因子。原核生物的轉座子和真核生物的各種轉座因子也都是目前分子遺傳學的重要研究課題。此外,在發生遺傳學、免疫遺傳學和進化遺傳學(見群體遺傳學)等學科中也都存在著許多分子遺傳學的研究課題。

2 分子遺傳學 -重要內容

分子遺傳學分子遺傳學

用遺傳學方法可以得到一系列使某一種生命活動不能完成的突變型,例如不能合成某一種氨基酸的突變型、不能進行DNA複製的突變型、不能進行細胞分裂的突變型、不能完成某些發育過程的突變型、不能表現某種趨化行為的突變型等。不過許多這類突變型常是致死的,所以各種條件致死突變型,特別是溫度敏感突變型常是分子遺傳學研究的重要材料。

在得到一系列突變型以後,就可以對它們進行遺傳學分析,了解這些突變型代表幾個基因,各個基因在染色體上的位置,這就需要應用互補測驗,包括基因精細結構分析等手段。

抽提、分離、純化和測定等都是分子遺傳學中的常用方法。在對生物大分子和細胞的超微結構的研究中還經常應用電子顯微鏡技術。對於分子遺傳學研究特別有用的技術是順序分析、分子雜交和重組DNA技術。

核酸和蛋白質是具有特異性結構的生物大分子,它們的生物學活性決定於它們的結構單元的排列順序,因此常需要了解它們的這些順序。如果沒有這些順序分析,則基因DNA和它所編碼的蛋白質的線性對應關係便無從確證;沒有核酸的順序分析,則插入順序或轉座子兩端的反向重複序列的結構和意義便無從認識,重疊基因也難以發現。

分子遺傳學是從微生物遺傳學發展起來的。雖然分子遺傳學研究已逐漸轉向真核生物方面,但是以原核生物為材料的分子遺傳學研究還佔很大的比重。此外,由於微生物便於培養,所以在分子遺傳學和重組DNA技術中,微生物遺傳學的研究仍將佔有重要的位置。

分子遺傳學方法還可以用來研究蛋白質的結構和功能。例如可以篩選得到一系列使某一蛋白質失去某一活性的突變型。應用基因精細結構分析可以測定這些突變位點在基因中的位置;另外通過順序分析可以測定各個突變型中氨基酸的替代,從而判斷蛋白質的哪一部分和特定的功能有關,以及什麼氨基酸的替代影響這一功能等等。

生物進化的研究過去著眼於形態方面的演化,以後又逐漸注意到代謝功能方面的演變。自從分子遺傳學發展以來又注意到DNA的演變、蛋白質的演變、遺傳密碼的演變以及遺傳機構包括核糖體和tRNA等的演變。通過這些方面的研究,對於生物進化過程將會有更加本質性的了解。

分子遺傳學也已經滲入到以個體為對象的生理學研究領域中去,特別是對免疫機制和激素的作用機制的研究。隨著克隆選擇學說的提出,目前已經確認動物體的每一個產生抗體的細胞只能產生一種或者少數幾種抗體,而且已經證明這些細胞具有不同的基因型。這些基因型的鑒定和來源的探討,以及免疫反應過程中特定克隆的選擇和擴增機制等既是免疫遺傳學也是分子遺傳學研究的課題。

將雌性激素注射雄雞,可以促使雄雞的肝臟細胞合成卵黃蛋白。這一事實說明雄雞和雌雞一樣,在肝臟細胞中具有卵黃蛋白的結構基因,激素的作用只在於激活這些結構基因。

激素作用機制的研究也屬於分子遺傳學範疇,屬於基因調控的研究。個體發生過程中一般並沒有基因型的變化,所以發生問題主要是基因調控問題,也屬於分子遺傳學研究範疇。

3 分子遺傳學 -研究方法

分子遺傳學分子遺傳學

遺傳學方法  用遺傳學方法可以得到一系列使某一種生命活動不能完成的突變型,

例如不能合成某一種氨基酸的突變型、不能進行 DNA複製的突變型、不能進行細胞分裂的突變型、不能完成某些發育過程的突變型、不能表現某種趨化行為的突變型等。正象40年代中在粗糙脈孢菌中利用不能合成某種氨基酸的突變型來研究這一種氨基酸的生物合成途徑一樣,也可以利用上述種種突變型來研究 DNA複製、細胞分裂、發生過程和趨化行為等。不過許多這類突變型常是致死的,所以各種條件致死突變型特別是溫度敏感突變型常是分子遺傳學研究的重要材料。

在得到一系列突變型以後,就可以對它們進行遺傳學分析,了解這些突變型代表幾個基因,各個基因在染色體上的位置,這就需要應用互補測驗(見互補作用、基因定位),包括基因精細結構分析等手段。

生物化學方法  抽提、分離、純化和測定等都是分子遺傳學中的常用方法。在對生物大分子和細胞的超微結構的研究中還經常應用電子顯微鏡技術。對於分子遺傳學研究特別有用的技術是順序分析、分子雜交和重組DNA技術。核酸和蛋白質是具有特異性結構的生物大分子,它們的生物學活性決定於它們的結構單元的排列順序,因此常需要了解它們的這些順序。如果沒有這些順序分析,則基因DNA和它所編碼的蛋白質的線性對應關係便無從確證;沒有核酸的順序分析,則插入順序或轉座子兩端的反向重複序列的結構和意義便無從認識(見轉座因子),重疊基因(見基因)也難以發現。

DNA分子的兩個單鏈具有互補結構,DNA和通過轉錄產生的mRNA之間也具有互補結構。凡具有互補結構的分子都可以形成雜種分子,測定雜種分子的形成的方法便是分子雜交方法。分子雜交方法可以用來對DNA和由DNA轉錄的RNA進行鑒定和測量。它的應用範圍很廣泛,例如用來測定兩種生物的DNA的總的相似程度,某一mRNA分子從DNA的哪一部分轉錄等。

重組DNA技術的主要工具是限制性核酸內切酶和基因載體(質粒和噬菌體)。通過限制性內切酶和連接酶等的作用,可以把所要研究的基因和載體相連接並引進細菌細胞,通過載體的複製和細菌的繁殖便可以取得這一基因DNA的大量純製品,如果這一基因得以在細菌中表達,還可以獲得這一基因所編碼的蛋白質。這對於分子遺傳學研究是一種十分有用的方法。此外,在取得某一個基因以後,還可以在離體條件下通過化學或生物化學方法使它發生預定的結構改變,然後再把突變基因引入適當的宿主細胞,這一方法有助於對特定基因的結構和功能的研究。

和其他學科的關係  分子遺傳學是從微生物遺傳學發展起來的。雖然分子遺傳學研究已逐漸轉向真核生物方面,但是以原核生物為材料的分子遺傳學研究還佔很大的比重。此外,由於微生物便於培養,所以在分子遺傳學和重組DNA技術中微生物遺傳學的研究仍將佔有重要的位置。

分子遺傳學方法還可以用來研究蛋白質的結構和功能。例如可以篩選得到一系列使某一蛋白質失去某一活性的突變型。應用基因精細結構分析可以測定這些突變位點在基因中的位置;另外通過順序分析可以測定各個突變型中氨基酸的替代,從而判斷蛋白質的哪一部分和特定的功能有關,以及什麼氨基酸的替代影響這一功能等等。例如乳糖操縱子的調節基因產物是一種既能和操縱基因 DNA結合又能和乳糖或其他誘導物結合的阻遏蛋白。分子遺傳學研究結果說明阻遏蛋白的氨基端的60個氨基酸和DNA的結合有關,其餘部分和誘導物的結合有關,而且還說明這一部分蛋白質呈β片層結構,片層結構的頂端暴露部分最容易和誘導物相結合。麥芽糖結合蛋白的信號序列、λ噬菌體的阻遏蛋白等的結構和功能問題也都曾用分子遺傳學方法進行研究而取得有意義的結果。目前基因分離和DNA順序分析方法進展迅速,而一些以微量存在的蛋白質卻難以分離純化。在這種情況下,根據DNA 順序分析結果和遺傳密碼錶便可以得知這一蛋白質分子的氨基酸順序。

生物進化的研究過去著眼於形態方面的演化,以後又逐漸注意到代謝功能方面的演變。自從分子遺傳學發展以來又注意到 DNA的演變、蛋白質的演變、遺傳密碼的演變以及遺傳機構包括核糖體和tRNA等的演變。通過這些方面的研究,對於生物進化過程將會有更加本質性的了解(見分子進化)。

分子遺傳學也已經滲入到以個體為對象的生理學研究領域中去,特別是對免疫機制和激素的作用機制的研究。隨著克隆選擇學說的提出,目前已經確認動物體的每一個產生抗體的細胞只能產生一種或者少數幾種抗體,而且已經證明這些細胞具有不同的基因型。這些基因型的鑒定和來源的探討,以及免疫反應過程中特定克隆的選擇和擴增機制等既是免疫遺傳學也是分子遺傳學研究的課題。

將雌性激素注射雄雞,可以促使雄雞的肝臟細胞合成卵黃蛋白。這一事實說明雄雞和雌雞一樣,在肝臟細胞中具有卵黃蛋白的結構基因,激素的作用只在於激活這些結構基因。激素作用機制的研究也屬於分子遺傳學範疇,屬於基因調控的研究。

個體發生過程中一般並沒有基因型的變化,所以發生問題主要是基因調控問題,也屬於分子遺傳學研究範疇。

分子遺傳學研究的方法,特別是重組DNA技術已經成為許多遺傳學分支學科的重要研究方法。分子遺傳學也已經滲入到許多生物學分支學科中。以分子遺傳學為基礎的遺傳工程則正在發展成為一個新興的工業生產領域。

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