1名稱

斯沃(利奈唑胺片)
商品名:斯沃Zyvox

2介紹

人工合成的唑烷酮類抗生素,2000年獲得美國FDA批准,用於治療革蘭陽性(G+)球菌引起的感染,包括由MRSA引起的疑似或確診院內獲得性肺炎(HAP)、社區獲得性肺炎(CAP)、複雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬古黴素腸球菌(VRE)感染。
利奈唑胺為細菌蛋白質合成抑製劑,作用於細菌50S核糖體亞單位,並且最接近作用部位。與其它藥物不同,利奈唑胺不影響肽基轉移酶活性,只是作用於翻譯系統的起始階段,抑制mRNA與核糖體連接,阻止70S起始複合物的形成,從而抑制了細菌蛋白質的合成。利奈唑胺的作用部位和方式獨特,因此在具有本質性或獲得性耐葯特徵的陽性細菌中,都不易與其它抑制蛋白合成的抗菌葯發生交叉耐葯,在體外也不易誘導細菌耐藥性的產生。
研究表明,通常導致陽性細菌對作用於50S核糖體亞單位的抗菌藥物產生耐藥性的基因對利奈唑胺均無影響,包括存在修飾酶、主動外流機制以及細菌靶位修飾和保護作用。
利奈唑胺對甲氧西林敏感或耐葯葡萄球菌、萬古黴素敏感或耐葯腸球菌、青霉素敏感或耐葯肺炎鏈球菌均顯示了良好的抗菌作用,對厭氧菌亦具抗菌活性。有關利奈唑胺敏感性的分析表明,利奈唑胺對從皮膚、血液和肺中分離到的3382 株細菌中的甲氧西林敏感或耐藥性金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、釀膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes,一種A組茁溶血性鏈球菌)、肺炎鏈球菌、無乳鏈球菌和腸球菌屬等均具有良好活性,MIC50範圍為0.5~4毫克/升;對卡它莫拉菌和流感嗜血桿菌具有中度活性,MIC50為4~16毫克/升。

3適應症

用於治療由特定微生物敏感株引起的下列感染:
1、耐萬古黴素的屎腸球菌引起的感染,包括併發的菌血症;
2、院內獲得性肺炎(hap),致病菌為金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌珠)或肺炎鏈球菌(包括多葯耐葯的菌株[mdrsp])。如果已證實或懷疑存在革蘭氏陰性致病菌感染,臨床上需要聯合應用抗革蘭氏陰性菌的藥物;
3、複雜性皮膚或皮膚軟組織感染(ssti),包括未併發骨髓炎的糖尿病足部感染,由金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌珠)、化膿鏈球菌或無孔鏈球菌引起。尚無利奈唑胺用於治療褥瘡的研究。
只有當微生物實驗檢查顯示敏感性革蘭氏陽性菌感染時才應該使用利奈唑胺治療複雜性皮膚或皮膚軟組織感染。如果已證實或懷疑同時存在革蘭氏陰性致病菌感染,在沒有其他有效治療措施時才使用利奈唑胺,還必須聯合應用抗革蘭氏陰性菌的藥物;
4、非複雜性皮膚或皮膚軟組織感染,由金黃色葡萄球菌(僅為甲氧西林敏感的菌珠)所致;
5、社區獲得性肺炎(cap)及伴發的菌血症,由肺炎鏈球菌(包括對多葯耐葯的菌株[mdrsp]),或由金黃色葡萄球菌(僅為甲氧西林敏感的菌珠)所致。

4用量

治療由革蘭氏陽性致病敏感菌引起的下列感染時的推薦劑量:
治療複雜性皮膚或皮膚軟組織感染、社區獲得性肺炎及伴發的菌血症、院內獲得性肺炎,成人和青少年(12歲及12歲以上,下同)每12小時靜注或口服(片劑或口服混懸劑)600mg,兒童患者(剛出生至11歲,下同)每8小時靜注或口服(片劑或口服混懸劑)10mg/kg。連續治療10-14天。
治療萬古黴素耐葯的屎腸球菌感染及伴發的菌血症,成人和青少年每12小時靜注或口服(片劑或口服混懸劑)600mg,兒童患者每8小時靜注或口服(片劑或口服混懸劑)10mg/kg。連續治療14-28天。
治療單純性皮膚或皮膚軟組織感染,成人每12小時口服400mg,青少年每12小時口服600mg。兒童患者<5歲,每8小時按10mg/kg口服;5-11歲,每12小時按10mg/kg口服。連續治療10-14天。
甲氧西林耐葯金黃色葡萄球菌(mrsa)感染的成人患者,用利奈唑胺600mg每12小時一次進行治療。
所有的新生兒童患者應按10mg/kg,每8小時一次,連續使用7天的方案給葯。大多數出生7天以內的早產(<34孕周)患兒較足月兒和其他嬰兒對利奈唑胺的系統清除率低,且全身藥物暴露量(auc)值大,因此初始劑量應為10mg/kg每12小時給葯,當臨床效果不佳時,應考慮按劑量為10mg/kg每8小時給葯
當從靜脈給葯轉換成口服給葯時無需調整劑量。對起始治療時應用利奈唑胺注射液的患者,醫生可根據臨床狀況,予以利奈唑胺片劑或口服混懸液繼續治療。無論是靜脈給葯還是口服給葯,如果沒有完成整個治療過程,可能會降低治療效果,並且增加細菌耐葯發生的可能。
利奈唑胺靜脈注射液應在30至120分鐘內靜脈輸注。不能將此靜脈輸液袋串聯在其他靜脈給葯通路中。不可在此溶液中加入其他藥物。如果利奈唑胺靜脈注射需與其它藥物合併應用,應根據每種藥物的推薦劑量和給葯途徑分別應用。利奈唑胺靜脈注射液與下列藥物通過y型介面聯合給葯時,可導致物理性質不配伍:二性黴素b、鹽酸氯丙嗪、地西泮、噴他眯異硫代硫酸鹽、紅霉素乳糖酸脂、苯妥英鈉和甲氯苄啶-磺胺甲基異惡唑。此外,利奈唑胺靜脈注射液與頭孢曲松鈉合用可致二者的化學性質不配伍。
如果同一靜脈通路用於幾個藥物依次給葯,在應用利奈唑胺靜脈注射液前及使用后,須輸注與利奈唑胺靜脈注射液和其它藥物可配伍的溶液。能與利奈唑胺靜脈注射液配伍的靜脈注射液有:5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液、乳酸林格氏液。
利奈唑胺靜脈注射液為無色至淡褐色的澄明液體,隨著時間延長可加深,但不負面影響藥物的含量(在有效期內)。應在靜脈給葯前目測是否有微粒物質,用力擠壓輸液袋以檢查細微的滲漏。若發現問題則不能使用。

5不良反應

利奈唑胺最常見的不良事件為腹瀉、頭痛和噁心。其他不良事件有嘔吐、失眠、便秘、皮疹、頭暈、發熱、口腔念珠菌病、陰道念珠菌病、真菌感染、局部腹痛、消化不良、味覺改變、舌變色、瘙癢。
利奈唑胺上市后見於報道的不良反應有骨髓抑制(包括貧血、白細胞減少、各類血細胞減少和血小板減少)、周圍神經病和視神經病(有的進展至失明)、乳酸性酸中毒。這些不良反應主要出現在用藥時間過長(超過28天)的患者中。利奈唑胺合用5-羥色胺類藥物(包括抗抑鬱藥物如:選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑[ssris])的患者中,有5-羥色胺綜合征的報道。
禁忌:本品禁用於已知對利奈唑胺或本品其他成份過敏的患者。(利奈唑胺注射液中的非活性成分有:枸櫞酸鈉、枸櫞酸、葡萄糖。利奈唑胺口服干混懸劑中含苯丙氨酸)

6注意事項

1、為減少細菌對藥物耐葯的發生和保持利奈唑胺和其他抗菌藥物的療效,利奈唑胺應僅用於確診或高度懷疑敏感菌所致感染的治療或預防。當獲悉細菌培養和藥物敏感性結果,應當考慮選擇或調整抗菌治療。如缺乏這些資料,當地的流行病學和藥物敏感性狀況可能有利於經驗性治療的選擇。利奈唑胺的適應症不包括革蘭氏陰性菌的治療,如果懷疑或確認感染了革蘭氏陰性菌,應立即進行針對性的治療。
2、在抗菌藥物的分級管理中,利奈唑胺被列入特殊管理。在沒有確診或高度懷疑細菌感染的證據或沒有預防指征時,處方利奈唑胺可能不會給患者帶來益處,且有增加耐葯細菌產生的風險。
3、由於在治療導管相關性感染的嚴重病例的研究試驗中,利奈唑胺組的死亡率與對照組相當或更高,因此利奈唑胺沒有被批准用於導管相關性血流感染、導管接觸部位感染。
4、對使用利奈唑胺的患者應每周進行全血細胞計數的檢查,尤其是用藥超過兩周,或以前有過骨髓抑制病史,或合併使用能誘導發生骨髓抑制的其他藥物,或患慢性感染既往或合併接受其他抗菌藥物治療的患者。對發生骨髓抑制或骨髓抑制發生惡化的患者應考慮停用利奈唑胺。在已知病例中,停用利奈唑胺后血象指標可以上升並恢復到治療前的水平。
5、幾乎所有抗菌藥物包括利奈唑胺,均有偽膜性結腸炎的報道,嚴重程度可為輕度至威脅生命。因此對於使用任何抗菌藥物后出現腹瀉的病人,診斷時要考慮是否是偽膜性結腸炎。當確診為偽膜性結腸炎時,輕度的通常停葯即可痊癒。中度及重度患者,應考慮給予補液,補充電解質和蛋白質,並給與臨床上對難辨梭菌有效的抗菌藥物治療。
6、如患者出現視力損害的癥狀時,如視敏度改變、色覺改變、視力模糊或視野缺損,應及時進行眼科檢查。對於所有長期(大於等於3個月)使用利奈唑胺的患者及報告有新視覺癥狀的患者,不論其接受利奈唑胺治療時間的長短,應當進行視覺功能監測。多數視神經病變可於停葯后緩解,但周圍神經病變並非如此。如發生周圍神經病和視神經病,應進行用藥與潛在風險評價,以判斷是否繼續用藥。
7、使用利奈唑胺過程中,有乳酸性酸中毒的報道。患者在接受利奈唑胺治療時如發生反覆噁心或嘔吐、有不明原因的酸中毒或低碳酸血症,需要立即進行臨床檢查。
患者應被告知如下信息:
1、利奈唑胺可與食物共用或分開服用。
2、如果患者有高血壓病史,應告知醫師。
3、當使用利奈唑胺時,應避免食用大量酪胺含量高的食物和飲料。每餐攝入的酪胺量應低於100mg。酪胺含量高的食物包括那些通過儲存、發酵、鹽漬和煙熏來矯味而引起的蛋白質變性,例如陳年乳酪(每盎司含0-15mg酪胺)、發酵過或風乾的肉類(每盎司含0.1-8mg酪胺)、泡菜(每盎司含1mg酪胺)、醬油(每一茶匙含5mg酪胺)、生啤(每3盎司含1mg酪胺)、紅酒(每8盎司含0-6mg酪胺)。如果長期貯存或不適當的冷藏,任何一種富含蛋白質的食物其酪胺含量均會增加。
4、如果患者正在服用含鹽酸偽麻黃鹼或鹽酸苯丙醇胺的藥物,如抗感冒藥物和緩解充血的藥物,應告知醫師。
5、如果患者正在使用5-羥色胺再攝取抑製劑或其他抗抑鬱劑時,應告知醫師。
6、苯酮尿:每5ml規格為100mg/5ml的利奈唑胺口服干混懸劑中含有20mg苯丙氨酸。其他利奈唑胺製劑不含苯丙氨酸。應與你的醫師或藥師聯絡。
7、出現視覺改變時,應當告知醫師。
應當告知患者:抗菌藥物包括利奈唑胺應僅用於細菌感染,不應當用於治療病毒感染(如:感冒)。當用利奈唑胺治療細菌感染時,在治療過程的早期雖然患者通常會感覺好轉,仍應當按照醫囑準確服藥。給葯的疏漏或沒有完成整個治療過程,可能會降低治療效果,並且增加細菌耐葯發生的可能以及將來不能被利奈唑胺或其他抗菌藥物治療的可能。

7孕婦

利奈唑胺及其代謝產物可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中。乳汁中的藥物濃度與母體的血漿藥物濃度相似。利奈唑胺是否分泌至人類的乳汁中尚不明確。由於許多藥物都能隨人類的乳汁分泌,因此利奈唑胺應慎用於哺乳期婦女。
尚未在妊娠婦女中進行充分的、有對照的臨床研究。只有潛在的益處超過對胎兒的潛在風險時,才建議妊娠婦女使用。

8兒童

利奈唑胺用於治療兒童患者下列感染時的安全性和有效性已得到臨床研究證實:院內感染的肺炎、複雜性皮膚或皮膚軟組織感染、社區獲得性肺炎、對萬古黴素耐葯的屎腸球菌感染以及由對甲氧西林耐葯的金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌引起的非複雜性皮膚或皮膚軟組織感染。
在經腦室腹膜分流術的兒童患者中得到的葯代動力學資料顯示,給予單劑或多劑利奈唑胺后,腦脊液中的藥物濃度差異較大,且未能持續獲得或維持腦脊液的治療濃度。因此,不推薦利奈唑胺經驗性用於兒童患者的中樞神經系統感染。
在有限的臨床經驗中,6例兒童患者中的5例,其感染的革蘭氏陽性病原體的最低抑菌濃度為4&micro;g/ml,經利奈唑胺治療后臨床痊癒。然而,與成人相比,兒童患者的利奈唑胺清除率和全身藥物暴露量的變化範圍更寬。當兒童患者的臨床療效未達到最佳時,尤其是病原體的最低抑菌濃度為4&micro;g/ml,在作療效評估時應考慮其較低的全身暴露藥量、感染部位及其嚴重程度和以及潛在的病情。
在兒童患者中,利奈唑胺的最大血葯濃度(cmax)和分佈體積(vss)與年齡無關,清除率與年齡相關。排除出生不到7天的早產兒,年齡最小的兒童組(出生7天至11歲)與成人相比,清除率最快,從而導致了單劑量給葯后較低的全身藥物暴露量(auc)和較短的半衰期。隨著兒童患者年齡的增加,利奈唑胺的清除率逐漸降低,青春期的兒童患者的清除率已與成年患者的相似。與成人相比,在所有不同年齡層的兒童患者中觀察到清除率與auc存在更大的個體差異。
新生兒至11歲的兒童患者每8小時給葯一次的日平均auc值與青少年和成人患者每12小時給葯一次的日平均auc值相似。因而11歲及小於11歲兒童患者的給藥劑量應為10mg/kg,每8小時一次。
12歲及其以上的兒童患者給藥劑量為600mg每12小時一次。
與足月的新生兒和較大的新生兒相比,大多數出生7天以內的早產兒(<34孕周)對利奈唑胺的系統清除率較低,且auc值較高。所以,早產兒的治療應從10mg/kg,每12小時一次的初始劑量開始。對未取得最佳臨床療效的新生兒可考慮採用10mg/kg,每8小時一次的治療方案。

9老人

在Ⅲ期對照研究中,未見65歲以上患者與年輕患者之間有安全性和有效性的差異。

10相互作用

通過細胞色素酶p450代謝的藥物:在大鼠中,利奈唑胺不是細胞色素酶p450(cyp)的誘導劑。利奈唑胺既不能由人細胞色素酶p450代謝,也不能抑制有臨床意義的人類細胞色素同工酶(1a2,2c9;2c19,2d6,2e1和3a4)的活性。所以,預計利奈唑胺不會與由細胞色素酶p450誘導代謝的酶產生相互作用。與利奈唑胺聯合用藥,不會改變主要由cyp2c9進行代謝的(s)-華法林的葯代動力學性質。如華法林、苯妥因等藥物,作為cyp2c9的底物,可與利奈唑胺聯合用藥而無須改變給藥方案。
氨曲南:當二者合用時,利奈唑胺與氨曲南的葯代動力學特性均未發生改變。
慶大黴素:當二者合用時,利奈唑胺與慶大黴素的葯代動力學特性均未發生改變。
單胺氧化酶抑制作用:利奈唑胺為可逆的、非選擇性的單胺氧化酶抑製劑。所以利奈唑胺與腎上腺素能(擬交感神經)或5-羥色胺類製劑有潛在的相互作用。
擬交感神經藥物:當健康受試者同時接受利奈唑胺及超過100mg的酪胺時,可見明顯的加壓反應。所以,使用利奈唑胺的患者應避免食用酪胺含量高的食物和飲料(見「注意事項」)。
對血壓正常的健康志願者給予利奈唑胺,可觀察到利奈唑胺能可逆性地增加偽麻黃鹼(pse)、鹽酸苯丙醇胺(ppa)的加壓作用。利奈唑胺與ppa或rse聯用均能使血壓上升。在ppa或rse第二次給葯后的2-3小時,觀察到最高的血壓值;在達峰值后的2-3小時,血壓又回復到了基礎水平。ppa的研究結果與rse的研究結果相似。當利奈唑胺與ppa或rse聯用時,高於基礎收縮壓的平均最大增加值分別為32mmhg(範圍:20-52mmhg)和38mmhg(範圍:18-79mmhg)。未對高血壓患者進行類似的研究。
對5-羥色胺類藥物的作用:對健康志願者進行了利奈唑胺與右美沙芬潛在藥物相互作用的研究。給與志願者右美沙芬(二個劑量,每次20mg,間隔4小時),同時給予或不給予利奈唑胺。在接受右美沙芬和利奈唑胺的血壓正常的志願者中未觀察到5-羥色胺綜合征的作用(意識模糊、極度興奮、不安、震顫、潮紅、發汗以及體溫升高)。但是,在臨床使用中有5-羥色胺綜合征的報道(見「不良反應」)。

11過量

用藥過量時,建議應用支持療法以維持腎小球的濾過,血液透析能加速利奈唑胺的清除。在i期臨床研究中,給予利奈唑胺3小時后,通過3小時的血液透析,30%劑量的藥物被清除。尚無腹膜透析或血液濾過清除利奈唑胺的資料。當分別給予3000mg/kg/天和2000mg/kg/天的利奈唑胺時,動物急性中毒的臨床癥狀為大鼠活動力下降和運動失調,狗出現嘔吐和顫抖。

12藥理毒理

利奈唑胺是細菌蛋白質合成抑製劑,與細菌50s亞基上核糖體rna的23s位點結合,從而阻止形成70s始動複合物,前者為細菌轉譯過程中非常重要的組成部分。由於利奈唑胺不影響肽基轉移酶活性,只是作用於翻譯系統的起始階段,抑制mrna與核糖體連接,從而抑制了細菌蛋白質的合成。
研究表明通常導致陽性細菌對作用於50s核糖體亞單位的抗菌藥物產生耐藥性的基因對利奈唑胺無影響,包括存在修飾酶、主動外流機制以及細菌靶位修飾和保護作用。時間—殺菌曲線研究結果表明利奈唑胺為腸球菌和葡萄球菌的抑菌劑,為大多數鏈球菌菌株的殺菌劑。
體外試驗和臨床使用結果均表明利奈唑胺對以下微生物的大多數菌株具有抗菌活性:需氧的和兼性的革蘭氏陽性致病菌,屎腸球菌(僅指耐萬古黴素的菌珠),金黃色葡萄球菌(包括耐甲氧西林的菌珠),無乳鏈球菌、肺炎鏈球菌(包括對多葯耐葯的菌株[mdrsp]),化膿性鏈球菌。
下列菌株中至少90%體外最低抑菌濃度(mic)低於或等於利奈唑胺的敏感範圍:需氧的和兼性的革蘭氏陽性致病菌、糞腸球菌(包括耐萬古黴素的菌珠)、屎腸球菌(萬古黴素敏感的菌珠)、表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林的菌珠)、嗜血葡萄球菌屬、草綠色鏈球菌屬、需氧的和兼性的革蘭氏陰性致病菌、多殺巴斯德菌。該數據僅為體外研究資料,其臨床意義尚不明確,尚未通過充分的及嚴格對照的臨床研究證實利奈唑胺臨床上用於治療由這些微生物引起的感染的安全性和有效性。
毒理研究在未成年和成年的大鼠和狗中,利奈唑胺的毒性靶器官相似,表現為骨髓細胞減少血細胞生成減少、脾臟和肝臟的髓外血細胞生成減少,以及外周血紅細胞、白細胞和血小板水平下降。胸腺、淋巴結和脾臟出現淋巴組織缺失。對骨髓抑制的作用與時間和劑量相關。上述作用劑量與一些人類受試者中觀察到的作用劑量相當。對血象和淋巴系統的作用雖然在某些研究的恢復期內未能完全恢復,但是是可逆的。
遺傳毒性:利奈唑胺對基因突變試驗(ames細菌回復突變試驗和中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗)、體外非常規dna合成(uds)試驗、體外人淋巴細胞的染色體缺陷分析和小鼠的體內微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性:利奈唑胺不影響成年雌性大鼠的生殖力或生育行為。當對成年雄性大鼠以≧50mg/kg/天的劑量給葯時(根據auc推算,該劑量相當於或大於人類的給藥劑量),能可逆性地降低雄性大鼠的生殖力和生育行為。對生殖功能的可逆作用是通過改變精子的生成而介導的。受影響的精細胞包含形態和定向異常的線粒體並且是沒有活力的。觀察到的附睾中上皮細胞的肥大和增生與生殖力的降低有關。狗中未見相似的附睾變化。
在未成年雄性大鼠性發育的絕大部分時期給予利奈唑胺(50mg/kg/天,從出生的第7-36天;100mg/kg/天,從出生的37-55天,按平均的auc推算,相當於人類3個月至11歲的兒童給藥劑量的1.7倍),發現可輕度降低性成熟雄性大鼠的生殖力。在對受孕和新生兒早期(相當於受孕第6天至產後第5天)、新生兒期(產後5至21天)、或未成年期(產後22至35天)的藥物暴露觀察中,未觀察到較短治療期對生育力的影響。大鼠在出生22天至35天給葯,觀察到可逆的精子活動力降低和精子形態的改變。
小鼠給予450mg/kg/天(以auc計算,相當於人類給藥劑量的6.5倍劑量給葯),見著床胚胎的死亡率,包括總胎仔數減少,胎仔體重減少,增加肋軟骨融合的發生率。大鼠給予15和50mg/kg/天 (以auc計算,相當於人類給藥劑量的0.22倍至約等同於人用劑量)時,可觀察到對胎仔輕微的毒性。毒性作用包括:減少胎仔的重量,減少胸骨的骨化,後者常與胎仔體重減少相關。在50mg/kg/d組,還可見體重減少的輕微母體毒性。
在妊娠至哺乳期間給予雌性大鼠以50mg/kg/天(以auc計算,相當於人用劑量),產後1-4天存活的幼仔數減少。存活的雌性或雄性幼仔至性成熟時交配,可見未著床胚胎數的增加。

13動力學

吸收:口服給葯后,利奈唑胺吸收快速而完全。給葯后約1-2小時達到血漿峰濃度,絕對生物利用度約為100%。所以,利奈唑胺口服或靜脈給葯無需調整劑量。
利奈唑胺的給葯無須考慮進食的時間。當利奈唑胺與高脂食物同時服用時,達峰時間從1.5小時延遲到2.2小時,峰濃度約下降17%。然而總的暴露量指標auc0→∞的值在兩種情況下是相似的。
分佈:動物與人的葯代動力學研究均證明利奈唑胺能快速地分佈於灌注良好的組織。利奈唑胺的血漿蛋白結合率約為31%且有濃度依賴性。在健康志願者中,穩態時利奈唑胺的分佈容積平均為40-50l。
在研究利奈唑胺多次給葯的i期臨床研究中,對有限例數健康受試者的多種體液中的利奈唑胺濃度進行了測定。利奈唑胺在唾液與血漿中的比率為1.2:1;在汗液與血漿中的比率為0.55:1。
代謝:利奈唑胺的主要代謝為嗎啉環的氧化,它可產生兩個無活性的開環羧酸代謝產物:氨基乙氧基乙酸代謝物(a)和羥乙基氨基乙酸代謝物(b)。在體外,代謝產物b通過非酶介導的化學氧化機制形成。在大鼠中,利奈唑胺不是細胞色素酶p450(cyp)的誘導劑,並且在體外試驗中已證明利奈唑胺不通過人細胞色素酶p450代謝,也不抑制有臨床意義的人類細胞色素同工酶(1a2,2c9;2c19,2d6,2e1和3a4)的活性。
排泄:非腎臟清除率約佔利奈唑胺總清除率的65%。穩態時,約有30%藥物以利奈唑胺的形式、40%以代謝產物b的形式、10%以代謝產物a的形式隨尿排泄。利奈唑胺的腎臟清除率低(平均為40ml/分鐘),提示有腎小管網的重吸收。事實上,糞便中無利奈唑胺,大約有6%和3%的藥物分別以代謝產物b和a的形式出現在糞便中。
隨著利奈唑胺劑量的增加,可觀察到利奈唑胺輕微的非線性清除,表現為在高濃度時利奈唑胺的腎清除率和非腎清除率降低。然而,清除率的變化很小,不足以影響利奈唑胺的表觀消除半衰期。
特殊人群
老年人:在老年患者(≧65歲)中,利奈唑胺的葯代動力學性質改變不甚明顯。所以,無需對老年患者作劑量調整。
兒童:在剛出生至17歲的兒童患者(含早產兒及足月出生的新生兒)、12-17歲的健康青少年以及出生后一周至12歲的兒童患者中進行的利奈唑胺單劑量靜脈給葯的葯代動力學研究表明:
利奈唑胺的cmax和分佈容積(vss)在各年齡層的兒童患者中相似,與兒童患者的年齡無關。然而,利奈唑胺的清除率在各年齡層的兒童患者中有所不同。剔除出生不到一周的早產兒后,年齡最小的兒童組(即出生一周后至11歲),其清除速率最快,導致與成人相比單劑量給葯后全身藥物暴露量(auc)降低和半衰期縮短。隨著兒童患者年齡的增加,利奈唑胺的清除率逐漸降低。青少年患者的清除率與成年人的相似。與成年人相比,清除率與全身藥物暴露量在所有不同年齡層的兒童患者中存在更大的個體差異。
新生兒至11歲的兒童患者每8小時給葯一次的日平均auc值與青少年和成年患者每12小時給葯一次的日平均auc值相似。因而,11歲及小於11歲兒童患者的給藥劑量應為10mg/kg。每8小時一次。
12歲及其以上的兒童患者給藥劑量為600mg每12小時一次。
出生7天以內的早產兒(<34孕周)患者對利奈唑胺的系統清除率較低,且auc值較高。所以,給葯應從10mg/kg,每12小時一次的初始劑量開始,療效不佳時可每8小時給葯一次。
性別:女性與男性相比,利奈唑胺分佈容積較小。女性的血漿濃度高於男性,部分由體重差異引起。口服給葯600mg后,女性的平均清除率約較男性低38%。然而,平均表觀清除速率常數和半衰期未見明顯的性別差異。因此,女性的藥物暴露量不會明顯地超過已知可耐受的水平。故無須針對性別進行劑量調整。
腎功能不全:不同程度的腎功能不全患者,其原形藥物利奈唑胺的葯代動力學性質不發生改變。腎功能不全患者,兩種主要代謝產物可能產生蓄積,且蓄積隨腎功能不全的嚴重程度增加而增加。尚未在嚴重腎功能不全患者中對上述兩種代謝產物蓄積的臨床意義進行研究。無論腎功能如何,患者都能獲得相似的利奈唑胺血漿藥物濃度,因此無須對腎功能不全的患者調整劑量。由於缺乏對兩種主要代謝產物在體內蓄積的臨床意義的認識,對腎功能不全患者應權衡使用利奈唑胺與其代謝物蓄積潛在風險間的利弊。利奈唑胺及其兩種代謝產物都可通過透析清除。尚沒有腹膜透析影響利奈唑胺葯代動力學特性的資料。利奈唑胺給葯后3小時開始透析,在大約3小時的透析期內約30%的藥物劑量可清除。因此,利奈唑胺應在血透結束后給葯。
肝功能不全:對7位輕至中度肝功能不全患者(child-pugh分級a或b)的研究表明,利奈唑胺的葯代動力學性質未見改變。根據現有的資料,無須對輕至中度肝功能不全患者調整劑量。尚未對肝功能嚴重不全的患者評價利奈唑胺的葯代動力學特徵。

14貯藏

避光,密封,在15-30℃條件下保存。避免冷凍。

15規格

600mg*10片

16有效期

暫定24個月。

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同義詞:暫無同義詞