標籤:毒理

化學致癌物指凡能引起動物和人類腫瘤、增加其發病率或死亡率的化合物。例如:黃曲霉毒素、苯並芘及苯等。

1致癌物種類

現在已知誘發癌症的化學物質已有一千多種。包括天然的和人工合成的,日常所見的有。
(1)多環性碳氫化合物 如煤焦油、瀝青、粗石蠟、雜酚油、蒽油等,這些物質中含有3,4-苯並芘,是一種重要的致癌物質,煙草中的含量也不少。
(2)染料 如偶氮染料、乙苯胺、聯苯胺等,均有較強的致癌作用。
(3)亞硝胺 有自然界存在的數量較少,但通過細菌的作用,在人體內可以合成大量的亞硝胺,是消化系統癌症的重要致癌物質。
(4)黴菌毒素 是某些黴菌的代謝產物,可以致癌,如黃曲霉毒素等。
(5)其它無機物 如砷、鉻、鎳等及其化合物,以及石棉均有致癌作用。
雖然在日常生活中和自然界廣泛存在著化學致癌物質,但不能說癌症都是化學物質引起的。即使化學致癌物在癌症的發生過程中起了主導作用,它也必須遵循量變到質變的原則。在一定條件下,化學致癌物質長期反覆作用之後,達到了一定的量,才能夠發生質的變化而誘發癌症。

2危險評價

化學致癌物危險評價包括兩方面:一是定性的,即該化學物能否致癌;二是定量的,即進行劑量反應關係分析,以推算可接受的危險度的劑量,或人體實際可能接觸劑量下的危險度。
由於致癌是一種後果嚴重的毒性效應,因此致癌性評定的工作極其複雜。需要嚴密設計的人群流行病調查才能判定對人的致癌性;動物試驗只有長期終生試驗才被公認為確切證據。這些調查和試驗都不容易進行,因此先進行致突變試驗,可對受試物的致癌性進行初步推測。對非遺傳毒性致癌物則需要進行體外惡性轉化試驗和短期動物致癌試驗。

3構效關係分析

致癌物的化學結構種類繁多,分析從一種同系物著手,找出該系物質化學結構中與致癌性關係最密切的構份,以及其他構份改變時所產生的影響。如對數百種多環芳烴類化合物的小鼠皮膚癌誘發試驗結果做的構效關係分析表明,不僅化學結構的微小變化都關係著致癌性的強弱,而且與其立體結構性的變化也有密切關係。

4致癌物篩檢

此篩檢又稱為短期致癌物篩檢試驗。首先應明確,致突變試驗是依據大多數致癌物具有致突變性而大多數非致癌物無致突變性來對受試物進行致突變檢測。篩檢陽性的受試物可能是具有遺傳毒性的致癌物,也可能是具有遺傳毒性的非致癌物;陰性的受試物可能是非遺傳毒性的非致癌物,還有可能是非遺傳毒性的致癌物。

5試驗組合

根據目前對致癌機理的認識,遺傳毒性致癌物可能有多種致癌機理,因此要求試驗組合儘可能反映較多的遺傳學終點。
致突變試驗觀察到的現象所反映的事件稱為遺傳學終點。國際環境致突變物致癌物防護委員會(ICPEMC)1983年提出把致突變試驗所反映的遺傳學終點分為5類:
DNA完整性的改變(形成加合物、斷裂、交聯);
DNA重排或交換;
DNA鹼基序列改變;
染色體完整性改變;
染色體分離改變。
其中第3實際指基因突變,而第4和第5依次指染色體結構改變和數目改變。
試驗組合應反映3種或5種終點。有一種試驗陽性,即可認為該受試物為致突變物,因而就可能是遺傳毒性致癌物。組合中出現陽性越多,受試物致癌可能性就越大。
一般在試驗組合中,每一遺傳學終點只選一個試驗即可。在終點相同的各種試驗中應優先選擇體內試驗。
中國食品安全性毒理學評價程序中的致突變試驗組合有體外試驗和整體試驗。體外試驗中Ames試驗為必做項目。在整體試驗中,可在微核試驗和骨髓細胞染色體畸變中任選一項;在顯性致死試驗和睾丸生殖細胞染色體畸變分析中任選一項。

6篩檢試驗的可靠性

對各種致突變試驗可靠性的驗證,常用一定數量的已知致癌物和已知非致癌物進行,並以靈敏度和專一性來衡量。靈敏度又稱陽性符合率,即在試驗中已知致癌物呈現陽性結果的比例;專一性又稱陰性符合率,是在試驗中已知非致癌物呈現陰性結果的比例。此外,還有準確度和預報價值來表示篩檢的可靠性。

7惡性轉化試驗

又稱細胞轉化試驗,是指對培養細胞誘發與腫瘤形成有關的表型改變。此種表型改變是因致癌物所致核型改變的結果,其改變包括細胞形態、細胞生長能力、生化表型等變化,以及移植於動物體內能形成腫瘤的能力。本試驗的觀察終點是惡性變的細胞,如將此種細胞移植於動物體內可形成腫瘤。
哺乳動物長期致癌試驗
哺乳動物長期致癌試驗又稱哺乳動物終生試驗,是目前公認的確證動物致癌物的經典方法,較為可靠。化學致癌的一個最大特點是潛伏期長,在嚙齒動物進行1至2年的試驗即相當於人類大半生時間。如果用流行病學調查方法確證一種新化學物的致癌性,一般需要人類接觸受試物20年後才能進行。
(一)動物選擇
在致癌試驗中選擇動物最重要的依據是對誘發腫瘤的易感性。因此,要考慮物種、品系、年齡和性別。
物種的選擇對受試物有特定的靶器官時尤為重要。如大鼠對誘發肝癌敏感,小鼠對誘發肺腫瘤敏感。
品系也不同。如同是小鼠, A系及亞系誘發肺腫瘤敏感。
還應考慮自發腫瘤,應選自發率較低者。
年齡多使用斷乳或斷乳不久的動物,性別一般是雌雄各半。
(二)動物數量
為避免假陰性,每組動物數較一般毒性試驗為多。如當對照腫瘤自發率為1%,而染毒組腫瘤發生率為20%時,每組動物需要40隻才能有90%的把握度為陽性;如自發率上升為10%,或腫瘤發生率下降為10%,則每組動物需214隻或114隻。所以一般提出每組最少50隻動物是指當對照組腫瘤自發率為1、5、10、20或30%時,染毒組腫瘤發生率應相應為20、30、40、50或60%才有0.9以上的把握度獲得陽性結果。
(三)劑量設計
一般使用三個劑量。較低劑量為前一級較高劑量的1/3至1/4,最低劑量最好相當於或低於人類實際可能接觸的劑量。最高劑量應為最大耐受量。理想的最大耐受量不應致死,也不引起可能縮短壽命的毒性表現和病理改變,與對照組相比體重下降不大於10%。
(四)試驗期限與染毒時間
原則上試驗期限要求長期或終生。一般情況下小鼠最少1.5年,大鼠2年;可能時分別延長至2年和2.5年。
一般主張一直染毒至試驗結束。但也有人認為,為減少中途非腫瘤死亡,應在9至12月後即停止染毒,以便使動物可由中毒或亞中毒狀態恢復,存活時間較長和存活動物也較多。對於完全致癌物無較多影響,對於促癌劑有可能出現可逆過程,以至腫瘤發生率下降。
(五)結果的觀察、分析和評定
主要分析指標有:
腫瘤發生率
多發性多發性是指一個動物出現多個腫瘤或一個器官出現多個腫瘤。
潛伏期
致癌物劑量越大潛伏期越短。可以用各組第一個腫瘤出現的時間作為該組的潛伏期。這種辦法只適用於能在體表觀察的腫瘤。對內髒的腫瘤,則需分批剖殺,計算平均潛伏期。
分析結果應注意有無劑量反應關係。染毒組應與對照組作顯著性檢驗。存在劑量反應關係,並與對照組差異顯著時,為陽性結果。
哺乳動物短期致癌試驗
是指在有限的短時間內完成而不是終生,又指觀察的靶器官限定為一個而不是全部器官和組織。
小鼠肺腫瘤誘發試驗
一次或多次給予受試物后,或一次給予受試物一至兩周后持續多次給予促癌劑,16至30周左右結束試驗,如受試物具有誘發腫瘤作用,可在肺組織發現腫瘤。
大鼠肝轉變灶誘發試驗
肝癌發生過程有幾種明顯的肝細胞病灶。較早發現的是轉變灶,進一步發展成為瘤性結節。用酶組織化學和免疫組織化學方法將轉變灶和結節中的谷氨醯轉肽酶和胚胎型谷胱甘肽轉移酶染色,顯色表明有肝癌細胞生化表型的癌前細胞。
小鼠皮膚腫瘤誘發試驗
小鼠皮膚表面塗抹某些致癌物能誘髮乳頭狀瘤或癌,皮下注射可誘發肉瘤。一般9個月左右結束試驗,如在啟動后加用佛波醇酯,則縮短至20周左右。
雌性SD大鼠乳腺癌誘發試驗
多環烴芳香胺、氯烷、亞硝基脲等能在9個月以內誘髮乳腺癌。
由於肺和肝是最常見的發生腫瘤器官,也是許多致癌物的靶器官,因此小鼠肺腫瘤和大鼠肝轉變灶試驗的應用價值較高。

8致癌物的最終確定

人類致癌物的確定主要根據:
流行病學調查結果能夠重複;
有劑量反應關係;
有動物致癌試驗陽性結果支持。
對動物致癌物的確定有的認為只有一種試驗動物結果為陽性,甚至是哺乳動物短期致癌試驗陽性,即可認為致癌;有的則要求在多種或多品系動物試驗中,或在幾個不同實驗中,特別是不同劑量或不同染毒途徑見惡性腫瘤發生率增高;或在腫瘤發生率、出現腫瘤部位、腫瘤類型或出現腫瘤的年齡提前等各方面極為明顯突出,才能確定為動物致癌物。
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