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卵巢過度刺激綜合征

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卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)為體外受孕輔助生育的主要併發症之一。多見於促性腺激素(HMG/HMG+hCG等)治療期間表現為噁心、嘔吐、腹部不適、體重增加卵巢增大、胸腹腔積液、少尿、水電解質平衡紊亂腎衰、血栓形成等,嚴重的可危及生命。監測排卵手段和臨床經驗的不斷豐富使得現在這種併發症比以前大大減少。

1 卵巢過度刺激綜合征 -流行病學

卵巢過度刺激綜合征卵巢結構圖

據文獻報道,在體外受孕(external fertilization)過程中,OHSS的發生率為1%~10%,促排卵治療的OHSS發生率約4%。山東省立醫院的報道為6.8%。

由於該綜合征為醫源性,亦有報道總體發生率約23.3%,其中中、重度發生率1%~2%,2/3發生在受孕周期。1/3發生在非受孕周期。

2 卵巢過度刺激綜合征 -病因

卵巢過度刺激綜合征妊娠黃體病理圖
在卵泡受到各種刺激后均可發生OHSS。與OHSS有關的高危因素主要有:①卵巢對促排卵藥物高度敏感(高敏卵巢)者,常見於多囊卵巢患者及年輕(年齡<35歲)瘦小者;②使用HCG促排卵或維持妊娠黃體;③早孕期的內源性HCG分泌;④既往有OHSS病史者。   

卵巢的高敏反應特徵是血清雌激素濃度明顯增高(>10000pmol/L)和出現大量卵泡(>20個)常為中等大小的卵泡(直徑<14mm)。一般認為,出現過多卵泡是OHSS的重要標誌。許多資料表明,PCOS是OHSS的最重要高危因素。最近發現,高胰島素血症PCOS者,OHSS的危險性極大,有人比較了用促卵泡生成素(FSH)治療的PCOS病例,發現高胰島素血症的OHSS發病率明顯高於對照組;高胰島素血症組卵巢增長速度及未成熟卵泡數量亦高於對照組,排卵期血漿E2水平也以高胰島素組為高。故認為,胰島素與FSH可能具有協同作用,使卵巢對FSH的敏感性明顯提高。   

在體外受孕(IVF)過程中,HCG常用作促卵泡成熟和促排卵劑,與內源性黃體生成素(LH)比較,HCG更易導致OHSS其原因是:①HCG製劑半衰期較長,排卵后的後續作用較明顯;②HCG製劑對LH受體的親和力較內源性LH強且作用時間長。資料表明,HCG與其受體結合的親和力較LH強2~4倍,半衰期為24~36h(LH半衰期為60min)葯代動力學研究顯示,肌注HCG 5000U或10000U后,HCG水平的增高可持續6~10天。因此,在HMG/FSH超促排卵時,HCG注射可引起卵巢進一步增大,形成多個黃體囊腫超生理量的血F2和孕激素(P)水平在卵巢反應過度的患者中易引起多胎妊娠及OHSS;③HCG製劑同時具有LH和FSH樣作用,可持續刺激卵巢,促進粒層細胞黃素化。另外注射HCG加上妊娠時內源性HCG加重OHSS。所以在IVF或促排卵治療過程中,妊娠成功者發生重度OHSS的危險性更高。

發病機制:

卵巢過度刺激綜合征(OHSS)為體外受孕輔助生育的主要併發症之一。輔助生育體外受孕時,人為的過度刺激卵巢可出現3類常見併發症:①OHSS及多囊卵巢綜合征(PCOS),其發生機制未明,可能主要與血管內皮生長因素(VEGF)的過度表達、前列腺素合成過多、炎性因子及血管緊張素-2(AT-2)釋放等因素有關。②血栓栓塞性病變,尤其對已存在高凝狀態者來說。輔助生育過度刺激卵巢后可發生嚴重的血栓栓塞性病變。③多胎妊娠和異位妊娠,主要是多個卵子同時成熟同時受孕所致。臨床上使用排卵誘導劑,如人絨毛膜促性腺激素(HCG)人絕經后促性腺激素(human menopausal gonadotropin,HMG)及氯米芬時,卵巢被過度刺激而引起的一系列臨床表現。嚴重者可危及生命。

3 卵巢過度刺激綜合征 -臨床表現

卵巢過度刺激綜合征膽紅素病理圖
1.OHSS的臨床分級  主要臨床表現為卵巢囊性增大、毛細血管通透性增加體液積聚於組織間隙,引起腹水、胸水,伴局部或全身水腫一般可將OHSS分為輕、中、重3度。   

2.實驗室及超聲檢查  疑診OHSS者應作全血細胞分析、肝腎功能檢查、水電解質測定、盆腔超聲檢查、體重測量、E2水平測定等監測觀察卵巢對促性腺激素的反應是預防OHSS的重要措施。OHSS可表現為血細胞容積和白細胞升高,低鈉、低蛋白血症。超聲檢查可見卵巢增大卵泡黃素囊腫、輕度者卵巢增大至5~7cm中度為7~10cm,重度為10cm以上。同時可見腹腔積液、胸腔積液或心包積液重度OHSS可出現肝功能不全(表現為肝細胞損害)和膽汁淤積、鹼性磷酸酶、谷丙轉氨酶、穀草轉氨酶、膽紅素、肌酸激酶增高,通常於1個月內恢復正常,一些病人的肝活檢可見肝脂肪變性,Kuffer細胞增生腹水屬滲出液,含較高濃度的蛋白質。

3.病情觀察和預測   

(1)卵巢過度刺激的預測:血清E2和卵巢形態學變化可反映卵巢的刺激程度。在刺激的7~8天開始,每天進行B超監測及E2測定Brinsden等認為,在行IVF或配子輸卵管內移植(gamete intra-fallopian transfer;GIFT)者,血清E2≥10000pmol/L(3000pg/ml),卵巢直徑≥12mm,卵泡數≥20是卵巢過度刺激的閾值指標。超過此閾值OHSS的危險性明顯增加故在助孕過程中應嚴密監測卵巢的反應,但E2水平應考慮所採用的實驗方法不同而有差異。有人提出血雌激素升高的速度比其絕對水平更能反應卵巢對刺激的敏感性。   

(2)根據雌激素水平選擇預防措施:Brinsden等認為在助孕過程中,可根據雌激素水平採取適當的措施預防OHSS的發生。①血清E2≤10000pmol/L(3000pg/ml),無OHSS表現者可直接作胚胎移植②E2在5000~10000pmol/L(1500~3000pg/ml)移植胚泡后需作黃體支持時,宜選用黃體酮③血清E2≥17000pmol/L(5500pg/ml)、總卵泡數≥40者禁用HCG促排卵此時可繼續使用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH agonist,GnRH-A)抑制卵巢過度刺激反應(機制見下述),待恢復正常大小后再以小劑量促性腺激素刺激卵巢。④血清E2在10000~17000pmol/L(3000~5500pg/ml)卵泡數在20~40的病例,仍可用HCG,但宜採用胚泡冷凍暫不作新鮮胚泡移植,這樣可避免OHSS惡化。新近,Thinen等對23例OHSS高危病例作胚泡冷凍處理結果僅2例發生OHSS1例為輕度,另1例重度,凍融胚泡移植成功率較高(22.7%)。⑤在促排卵過程中,血清E2>1000pg/ml出現4個以上直徑≥14mm的卵泡時,有多胎妊娠的危險,多胎妊娠易引起OHSS,應盡量避免用HCG促排卵。   

4 卵巢過度刺激綜合征 -併發症

卵巢過度刺激綜合征敗血症
1.肺部併發症:其特點是非肺組織實質性、限制性肺功能障礙,這至少與腹水形成腹內壓升高、膈肌活動(下降)受限、胸廓擴張受限有關。由於以上原因,使肺擴張不全肺通氣下降、通氣/血流比值失調,導致通氣障礙性低氧血症。如伴有肺部感染、肺血管的血栓栓塞性病變可導致嚴重的成人呼吸窘迫症和肺功能衰竭。Howat等報道1例輔助體外受孕後患者發生重症ARDS和敗血症經長期治療並用氨甲蝶呤(MTX)預防以後可能發生的異位妊娠,獲得成功。

2.胸腔積液、心包積液、膽汁淤積綜合征、深部靜脈血栓形成或動脈懸浮性血栓、良性顱內高壓綜合征、多發性腦梗死(由於高凝狀態腦血管栓塞所致)、假性膽鹼酯酶缺乏症。

診斷:

1.根據病史和臨床表現。體重增加、口渴腹部不適、下腹稍腫脹、輕度噁心及嘔吐等。

2.B超示卵巢增大(直徑>5cm),有多個黃體,可見腹腔少量積液。 

3.血細胞容積和白細胞升高,低鈉、低蛋白血症。重度OHSS可出現肝功能不全(表現為肝細胞損害)和膽汁淤積、鹼性磷酸酶、谷丙轉氨酶、穀草轉氨酶、膽紅素、肌酸激酶增高。

4.疑診OHSS者應作全血細胞分析、肝腎功能檢查水電解質測定、盆腔超聲檢查、體重測量、E2水平測定等。

5 卵巢過度刺激綜合征 -檢查

疑診OHSS者應作全血細胞分析、肝腎功能檢查、水電解質測定體重測量、E2水平測定等。監測觀察卵巢對促性腺激素的反應是預防OHSS的重要措施。OHSS可表現為血細胞容積和白細胞升高,低鈉、低蛋白血症。重度OHSS可出現肝功能不全(表現為肝細胞損害)和膽汁淤積、鹼性磷酸酶、谷丙轉氨酶、穀草轉氨酶、膽紅素、肌酸激酶增高,通常於1個月內恢復正常,一些病人的肝活檢可見肝脂肪變性,Kuffer細胞增生。腹水屬滲出液,含較高濃度的蛋白質。

其它輔助檢查:

1.腹部、盆腔超聲檢查  可見卵巢增大卵泡黃素囊腫、輕度者卵巢增大至5~7cm中度為7~10cm,重度為10cm以上。同時可見腹腔積液。

2.胸部X線檢查  胸腔積液或心包積液。

3.重度OHSS可出現肝功能不全,一些病人的肝活檢可見肝脂肪變性Kuffer細胞增生。

6 卵巢過度刺激綜合征 -治療

卵巢過度刺激綜合征血漿
輕度OHSS一般不需特殊處理,鼓勵病人多進水大多數病人可在1周內恢復但應作門診監護並作相應處理,癥狀加劇者,應繼續觀察4~6天。   

中度OHSS治療以卧床休息和補液為主,腹痛者可給少量鎮痛劑,但應考慮到藥物對胚胎的影響(如受孕成功的話)多數病例在采卵或人工授精后1周內病情緩解。

門診監護時,如病情加重應住院治療,如超過1周仍無緩解表明可能是滋養細胞產生的HCG持續刺激黃體所致。   

重度OHSS者應立即入院治療,糾正低血容量和電解質、酸鹼平衡紊亂是治療OHSS的關鍵晶體液不能維持體液平衡,應選用白蛋白(50%)、血漿或低分子右旋糖酐,每天記錄液體進、出量及腹圍和體重,也可用中心靜脈壓監測補液。 

7 卵巢過度刺激綜合征 -預后

1.血清E2和卵巢形態學變化可反映卵巢的刺激程度。在刺激的7~8天開始每天進行B超監測及E2測定。卵巢直徑≥12mm,卵泡數≥20是卵巢過度刺激的閾值指標。超過此閾值OHSS的危險性明顯增加。故在助孕過程中應嚴密監測卵巢的反應但E2水平應考慮所採用的實驗方法不同而有差異。有人提出血雌激素升高的速度比其絕對水平更能反應卵巢對刺激的敏感性。   

2.患有系統性紅斑狼瘡或原發性抗磷脂綜合征(primary antiphospholipid syndromePAPS)者,由於本身的高凝狀態,行體外助孕應用促性腺激素GnRH-A等製劑時更易發生血栓栓塞性病變及其他併發症。給予肝素治療后又易發生骨量減少,妊娠后易併發妊娠中毒症、多胎妊娠、糖尿病,產後易併發腎炎、肋軟骨炎、精神抑鬱,並可使自身免疫性疾病病情惡化。分娩的嬰兒抗磷脂抗體陽性,可出現性早熟、新生兒狼瘡、先天性畸形(如肺動脈狹窄)等。因此,患這些疾病的母親和嬰兒的併發症均明顯高於一般的體外助孕者。  

3.Gal等報道在排卵誘導期用小劑量的酮康唑(Ketoconazole)可降低多囊卵巢病人的卵巢類固醇類激素生成量,可協助控制對卵巢的過度刺激。

8 卵巢過度刺激綜合征 -參考資料

[1] 有問必答網 http://www.120ask.com/Question/2007-6-18/1933918.htm
[2] 盛生網 http://update.4ujk.com/index.html

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