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原癌基因(proto-oncogene)是細胞內與細胞增殖相關的基因,是維持機體正常生命活動所必須的,在進化上高等保守。當原癌基因的結構或調控區發生變異,基因產物增多或活性增強時,使細胞過度增殖,從而形成腫瘤。

1簡介

腫瘤細胞中存在著顯形作用的癌基因,在正常細胞中有與之同源的正常基因,被稱為原癌基因
原癌基因
癌症,也叫惡性腫瘤,相對的有良性腫瘤。腫瘤是指機體在各種致瘤因素作用下,局部組織的細胞異常增生而形成的局部腫塊。良性腫瘤容易清除乾淨,一般不轉移、不複發,對器官、組織只有擠壓和阻塞作用。但惡性腫瘤還可以破壞組織、器官的結構和功能,引起壞死出血合併感染,患者最終可能由於器官功能衰竭而死亡。
〖英文釋義〗Normal cellular genes homologous to viral oncogenes. The products of proto-oncogenes are important regulators of biological processes and appear to be involved in the events that serve to maintain the ordered procession through the cell cycle. Proto-oncogenes have names of the form c-onc.

2功能

表16-1 一些原癌基因的功能
原癌基因 功能 相關腫瘤
sis 生長因子 Erwing網瘤
erb-B 受體酪氨酸激酶,EGF受體 星形細胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、唾腺癌
fms 受體酪氨酸激酶,CSF-1 受體 髓性白血病
ras G-蛋白 肺癌、結腸癌、膀胱癌、直腸癌
src 非受體酪氨酸激酶魯斯氏肉瘤
Abl-1 非受體酪氨酸激酶 慢性髓性白血病
raf MAPKKK,絲氨酸/蘇氨酸激酶 腮腺腫瘤
vav 信號轉導連接蛋白 白血病
myc 轉錄因子 Burkitt 淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血病
myb 轉錄因子 結腸癌
原癌基因

  原癌基因

fos 轉錄因子 骨肉瘤
jun 轉錄因子
erb-A 轉錄因子 急性非淋巴細胞白血病
bcl-1 cyclinD1 B細胞淋巴瘤三、原癌基因產物的生理功能二、原癌基因的結構改變與其表達激活222。原癌基因的生理特性原癌基因的發現  早在1911年Rous發現雞肉瘤無細胞濾液能引起雞產生新的肉瘤,幾十年後,他證實了病原體為羅氏病毒(Rous』s sarcoma virus,RSV),為此獲得1966年的諾貝爾獎。1970年Temin 和Batimore證實RSV是一種反轉錄病毒,獲1975年諾貝爾獎。
1970s H. Varmus和J. M. Bishop研究小組發現RSV中的致瘤基因是src基因,但是用src的cDNA(complementary DNA)和其他基因組DNA雜交,發現src的同源物普遍存在於動物細胞(如雞、鴨、果蠅)。原來src編碼一種胞質酪氨酸激酶,參與細胞增殖相關的信號轉導,是細胞的正常組分。由於RSV、ASV等反轉錄病毒的基因組是整合在宿主基因組上複製的,會將宿主的某些基因複製到了自身的基因組中,因此被這樣的病毒感染的細胞,src基因拷貝就增多了,引起細胞過度增殖。為了區別起見將存在於正常細胞中的癌基因序列稱為c-onc,而把存在於病毒中的稱為v-onc。從結構上看c-onc是間斷的,存在內含子,這是真核基因的特點。而v-onc是連續的,基因跨度較小。
新發現的原癌基因許多原來都是正常細胞生長所必需的生長因子及其受體。由於發生基因突變、擴增、重排,細胞生長的正常限度便被衝破,導致腫瘤的形成。機體還是具備另一套控制基因,防止正常細胞過度生長。這些基因的突變、丟失,也會破壞細胞生長的平衡調節,使細胞生長失控。

3生理特性

原癌基因是細胞的正常基因,其表達產物對細胞的生理功能極其重要,只有當原癌基因發生結構改變或過度表達時,才有可能導致細胞癌變。
一、原癌基因表達的特點
l、正常細胞中原癌基因的表達水平一般較低,而且是受生長調節的,其表達主要有三個特點:①具有分化階段特異性;②細胞類型特異性; ③細胞周期特異性。
2、腫瘤細胞中原癌基因的表達有2個比較普遍和突出的特點:
①一些原癌基因具有高水平的表達成過度表達·
②原癌基因的表達程度和次序發生紊亂,不再具有細胞周期特異性。
3、細胞分化與原癌基因表達 .
在分化過程中,與分化有關的原癌基因表達增加,而與細胞增殖有關的原癌基因表達受抑制。
二、原癌基因的結構改變形式與其表達激活
(一)點突變
C--ras:12、13、61位密碼子點突變,存在於多種腫瘤.
C-ras編碼蛋白(21kD,P21):RAS,是一種GTP結合蛋白,具GTP酶活性,是重要的信號轉導分子.
(二)染色體易位
染色體易位(translocation):是染色體的一部分因斷裂脫離,並與其它染色體聯結的重排過程。
因染色體易位造成的原癌基因激活:
1、 因易位使原癌基因與另一基因形成融合基因,產生一個具有致癌活性的融合蛋白,
如t(9:22)使c-abl與bcr融合,產生一個致癌的P210蛋白
2、因易位面使原癌基因表達失控,如t(8:14)易位使c-myc表達失控.
(三)基因擴增
基因擴增(gene amplification)即基因拷貝數增加.
如HL-60和其它白血病細胞,C-myc擴增8-22倍.其它:c-erb B,c-net.
(四)LTR插入
LTR是逆轉錄病毒基因組兩端的長末端重複(long terminal repeat),其中含有強啟動子序列。
三、原癌基因產物的生理功能
大多數原癌基因編碼的蛋白質都是複雜的細胞信號轉導網路中的成份,在信號轉導途徑中有著重要的作用.
原癌基因產物可作為:
1、生長因子,如sis(PDGF-β),fgf家族(int-2,csf-1等)。
2、生長因子受體(質膜):具酪氨酸蛋白激酶活性,如neu,ht,met,erbB,trk,fms,ros-1等。
3、非受體酪氨酸蛋白激酶(質膜/胞質),如src家族:src,syn,fyn,abl,lck,ros,yes,fes,ret等。
4、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(胞質):如raf,raf-1,mos,pim-1。
5、G蛋白(質膜內側),具GTP結合作用和GTP酶活性,如ras家族中的 H-ras,K-ras,N-ras,以及mel和ral等。
6.核內DNA結合蛋白(轉錄因子) 如myc家族,fos家族,Jun家族,ets家族,rel,erb A(類固醇激素受體)

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