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原發性生精功能衰竭

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1 原發性生精功能衰竭 -原發性生精功能衰竭

定義

  原發性生精功能衰竭是指各種下丘腦垂體疾病所致的生精功能改變,不同病因所致的原發性生精功能衰竭的程度類型不同,臨床上統稱非梗阻性無精子症。

  無精子症的發病率在一般人群中約佔2%,在男性不育中高達10-20%,睾丸組織學顯示從小管損傷到生精功能低下各種不同程度的生精功能改變。甚至在唯支持細胞綜合症(scos)病例中發現曲細精管內可能存在不同程度的生精功能。

  按嚴格的程序來說,血FSH的水平升高與睾丸體積和(或)質地的下降基本相一致。單精子卵胞漿內注射(ICSI)時代以前,血FSH升高是嚴重生精功能衰竭的標誌,不需要進一步作其他診斷方法的評估。而現在認為ICSI能用於治療一些非梗阻性無精子症病例,但這些病例的20%患者可能與染色體異常或Yq染色體遺傳轉化相關。

  病因

  原發性睾丸功能衰竭的病因見表3:

表3:原發性睾丸功能衰竭的病因

  無睾症

  先天性因素(睾丸發育不良)

  後天性因素(外傷、腫瘤、睾丸扭轉、外科手術)

  睾丸下降不良

  克氏征

  其他染色體異常

  生殖細胞發育不良

  完全性或局部生殖細胞發育不良(唯支持細胞綜合症)、先天性或後天性:睾丸下降不良 射線 細胞毒藥物

  生精阻滯

  炎症后(睾丸炎)

  外源性因素(藥物、毒素、射線和熱)

  系統性疾病(肝硬化、腎衰竭)

  睾丸腫瘤

  精索靜脈曲張

  引起睾丸血供損傷的外科手術

  特發性

睾丸形態學

  生精功能最嚴重的病理改變是嚴重玻璃化,即曲細精管內沒有細胞存在;較為嚴重的是生精細胞完全萎縮、SCOS或del castillo綜合征,這些曲細精管的直徑通常變小。

  另一種較為嚴重的是精母細胞水平的完全性生精成熟阻滯,特徵是雷氏細胞和支持細胞、精原細胞和精母細胞均正常,但缺乏精子細胞和精子。成熟阻滯在精原細胞和圓頭精子細胞水平較少見,後者阻滯特點為成熟和正在變長的精子細胞缺乏。較輕的生精功能改變有生精功能低下(部分生精細胞減少)、部分生精成熟阻滯、局灶性SCOS和混合型。

  以組織學為根據,非梗阻性無精子症的發病率約佔無精子症的40-60%。睾丸活檢推薦使用JOHNSEN評分法,見圖4。

圖4:睾丸活檢推薦使用JOHNSEN評分表

  評分 組織學標準

  10 精功能正常

  9 生精功能輕度改變 後期精子細胞較多,排列紊亂

  8 每小管小於5條精子,後期精子細胞較少

  7 無精子和後期精子細胞,早期精子細胞較多

  6 無精子和後期精子細胞,早期精子細胞較少

  5 無精子和精子細胞,精母細胞較多

  4 無精子和精子細胞,精母細胞較少

  3 只有精原細胞

  2 無生精細胞,只有支持細胞

  1 生精上皮

病史和體征

  病史和體征與生精功能衰竭有關:

  隱睾症

  睾丸扭轉

  泌尿生殖道感染

  睾丸外傷

  暴露於毒性環境

  損傷性腺功能的藥物

  暴露於射線和化學毒性

  睾丸癌

睾丸缺如

  第二性徵異常

  男性乳房發育

  異常睾丸體積和(或)質地

  精索靜脈曲張

檢查

  常規檢查主要包括精液檢查和性激素測定,特殊檢查視具體情況而定:

  1)精液檢查

  非梗阻性無精子症患者的精液量一般正常,多次離心后未找到精子才能下結論。離心后(600g,10M)將所有精液小滴置高倍顯微鏡(600倍)下仔細查找,上清液則再次離心(8000g,10M)鏡下檢測。所有標本都染色后再鏡下檢查。

  2)性激素測定

  一般來說,血FSH水平與精原細胞的數量緊密相關,當這些細胞缺乏或明顯減少時,血FSH常常會升高。當精原細胞數量正常,但出現精母細胞或精子細胞完全性生精阻滯時,血FSH一般在正常範圍。就個體而言,血FSH不能準確預測生精功能狀態。初步資料顯示低抑制素B與生精損傷相關性明顯,但目前尚不建議將抑制素B作為常規檢測項目。

  3)梗阻非梗阻混合型無精子症

  有些梗阻型無精子症患者可能合併生精障礙或血FSH升高,對那些血FSH升高、一側睾丸體積縮小和(或)質地變軟但懷疑有梗阻性因素存在的患者行睾丸活檢是明智的選擇。

  4)唯支持細胞綜合症(SCOS)

  SCOS患者血FSH正常或升高。這些患者一般無精子、精液量正常、血FSH升高、T和LH正常、PRL正常、第二性徵正常,但雙側睾丸體積縮小。血T、LH一般只在具有性腺功能低下臨床徵象患者中檢測。

  5)睾丸活檢

  在沒有明確依據可區分梗阻性和非梗阻性無精子症時(FSH和睾丸體積正常),應行睾丸活檢。

  對那些臨床上高度懷疑非梗阻性無精子症而要求ICSI治療的患者,睾丸活檢同時可作治療性取精術。生精功能可能為局灶性,在一條或更多的曲細精管中存在有生精功能,而另一些小管則沒有,大約有50-60%的非梗阻性無精子症的曲細精管內存在精子可用於ICSI治療。

  大多學者認為活檢時取多點不同位置的標本能反應不同部位的生精情況,也有些作者支持一個部位的標本能說明整個睾丸的生精類型的觀點,很多作者發現診斷性睾丸活檢病理與TESE獲取精子作ICSI的相關性很高。

  本資料來自:歐洲泌尿外科學會男性不育症診療指南及中國血精網

睾丸活檢技術

  睾丸活檢是一個只需局麻的門診小手術,下面介紹幾種手術方法:

  1)開放活檢術

  切口選在任一側睾丸的中線,切開皮膚和被膜,暴露白膜,用刀鋒將白膜切開,輕輕擠壓睾丸後用小直剪切下組織,標本放入Bouin氏液中而不能使用福而馬林。在這個手術中,附睾較活動可仔細評估其形態特徵,以排除機械原因。就目前的資料尚不能判斷微創手術是否有更好結果。標準的睾丸活檢方法應同時作塗片細胞血檢查。

  2)經皮睾丸活檢術

  有些作者喜歡用經皮睾丸活檢作為診斷手段,因該方法比睾丸開放活檢要簡單方便。但這種方法獲取的標本可能因太少而不夠做組織學檢查,同時還可能出現標本贗品、血腫和附睾的無意識損傷。

  3)睾丸細針抽吸術

  有些作者提倡在診斷性活檢中使用睾丸細針抽吸術,而另一些作者認為該技術不象開放活檢那樣得到有效的病理診斷。

  任何一種手術方法都應提供足夠精子冷凍保存以備ICSI使用,如果這些精子尚活動,ICSI后的受精率或種植率將更高。

治療

  TESE和ICSI於1993年開始使用於梗阻性無精症患者,不久發現該技術也能用於非梗阻性無精子症患者,如果在活檢中找到精子,這些冷凍或新鮮的精子結合ICSI 技術可治療這些不育夫婦。

  這些患者應作核型和Y微缺失檢測,如有異常,應予適當的諮詢。(可諮詢:第三軍醫大學大坪醫院男科中心的中國血精網。)

  616個TESE周期,373個用於ICSI周期(60.5%),平均受精率52.5%(38.6-69%),平均懷孕率29.2%(11.3-31%)。

  TESE成功的預測 病因、年齡、血FSH、睾丸體積和病理組織類型均不可能預測是否有精子存在。

8、TESE技術

  開放活檢和細針抽吸是從睾丸獲取精子的兩種主要手術方法,細針抽吸術能獲取更大範圍不同部位的組織,而開放活檢則能獲取更多的組織和精子。

  1)概述

  TESE總是在兩側睾丸同時進行,在每側睾丸的不同位置作2-3個白膜小切口,輕輕擠壓后將組織切下,放入2毫升培養液的皿中送IVF試驗室。

  細針抽吸的裝置是21G的蝶形穿刺針連接一個20毫升的注射器(負壓吸引)。用食指和拇指固定睾丸,將蝶形穿刺針直接刺入睾丸的不同位置,從睾丸拔針前用文氏鉗夾住蝶形穿刺針的微管,注入內裝培養液的四孔培養皿的一孔中。每次穿刺都用新的蝶形穿刺針。

  2)TESE后的生理結局

  在非梗阻性無精子症中,多次睾丸穿刺可造成局部炎症、血腫及睾丸血供的損傷。在小睾丸中,是否存在間隙性血睾酮水平下降尚有爭議。長期的結局目前尚不清楚。

9、冷凍睾丸精子行ICSI

  冷凍睾丸精子能成功行ICSI,大部分研究顯示ICSI用冷凍精子與新鮮精子的結果無明顯差別。冷凍后精子存活率似乎與病因、年齡和血FSH濃度無關。

10、克氏征患者的TESE和ICSI

  Palermo在6個非嵌合體克氏征患者行7次TESE,其中4次找到精子,受精率達68%,5個核型正常的孩子出生。還有其他類似報告。

11、用睾丸精子細胞行ICSI

  先前的研究顯示用顯微方法將圓形精子細胞核注射兔子或老鼠的卵子有正常受精和健康的後代誕生,Edwards首先提出用精子細胞作胞漿內注射治療非梗阻性無精子症。報告顯示用圓頭精子細胞核注射胞漿后的受精率和懷孕率尚可接受。精液或睾丸活檢中精子的完全缺失其臨床結果很差。

  本資料來自:歐洲泌尿外科學會男性不育症診療指南及中國血精網

12、結論

  1)生精功能損傷一般伴有血FSH水平的升高,但血FSH水平的升高的患者可能存在正常的生精功能。

  2)睾丸活檢是睾丸組織病理定型和獲取精子的最好方法。當精子獲得時,應予冷凍保存以備ICSI周期使用。

  3)在睾丸的不同位置取2-3組織標本能更好反應局灶性的生精功能,睾丸開放活檢能獲取更多的睾丸組織,而細針抽吸更容易在睾丸的不同部位獲取組織。

  4)非梗阻性無精子症的精子獲取率達60%,但給這些患者以合適的遺傳學諮詢非常重要。在嵌合體或非嵌合體克氏征患者行ICSI時應作胚胎種植前遺傳學診斷(PGD)。

  5)在那些睾丸活檢發現有精子的非梗阻性無精子症患者,用新鮮或冷凍睾丸精子作ICSI治療是其唯一的治療選擇。

  6)受精率和懷孕率可達30-50%。用精子細胞行ICSI的結局令人失望,該技術尚在實驗階段。

13、推薦方案

  (1)診斷性睾丸活檢只在睾丸體積正常、血FSH正常的無精子症患者中進行。

  (2)在非梗阻性無精子症患者中,TESE獲取的精子冷凍后可用於ICSI治療。

2 原發性生精功能衰竭 -檢查項目


 1、染色體檢查:對無精子症患者進行染色體檢查。遺傳學檢查的目的有兩個:首先,可以診斷一些遺傳學疾病如Klinefelter綜合征,染色體易位。
  2、血清檢查:對於無精子症患者首先應行血清的FSH和T檢查,若二者值正常則無需行進一步的內分泌檢查。如果T的值低於正常水平,則應行LH和催乳素的檢查。
  3、精液檢查:精液檢查的結果是無精子症診斷的依據。一般在禁慾2-3d后收集精液標本2份。精液量的多少也有重要的意義(正常〉1.5mL),在臨床檢查中精液量少的主要原因是精液收集不完全,因此,常規要求收集2份標本。
       4、睾丸的檢查:睾丸的檢查有利於分別OA和 
NOA,同時也有助於發現睾丸的一些潛在病變,如管間生殖細胞瘤、Frank精原細胞瘤等。睾丸檢查的辦法有兩個:陰囊切開活檢術和穿刺活檢術。二種方法有利有弊,前者對睾丸的傷害比較大,但可獲得大量的組織和信息,為病理診斷做出正確的依據。
  5、遺傳學檢查 
:隨著分子生物學技術的飛速發展,用Y染色體特異性序列標籤位點(STS)引物行PCR擴增可檢測出光鏡下分辨不出的Y染色體微缺失,很多研究發現非梗阻性無精症或嚴重少精症患者有Y染色體AZF區微缺失,證實AZF區基因缺失是精子發生障礙的一個原因。AZF區微缺失可能與某些病毒感染引起的基因重組有關。
  6、內分泌檢查:對於無精症患者首先應行血清的FSH和T檢查,若這兩方面都正常,則無需進一步進行內分泌檢查。如果T的值低於正常水平,則應行 
LH和催乳素的檢查。醫學界認為抑制素B由睾丸支持細胞產生,比FSH更能直接反映睾丸的生精能力,所以抑制素B也應該成為男性不育患者的常規檢查。

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