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原發性肉鹼缺乏症

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肉鹼缺乏症是一種與細胞線粒體有關的並非罕見的疾病。在正常情況下,人體內肉鹼儲存量約20克,並通過攝食、體內合成、腎臟及重吸收途徑維持動態平衡。當攝取不足、合成減少或腎臟再吸收障礙時,就可能發生肉鹼缺乏症。原發性肉鹼缺乏症屬於遺傳性疾病,較為少見。繼發性肉鹼缺乏症比較常見。

1 原發性肉鹼缺乏症 -簡介

脂肪酸β-氧化(β-Oxidation)的過程是在粒線體中進行,而肉礆(carnitine)則負責將脂肪酸送進入粒線體去進行氧化,這個過程牽涉到好幾個步驟,包括carnitine的腸胃道吸收及運送(由carnitine transport負責);carnitine和脂肪酸結合(負責酵素: carnitine palmitoyl transferase 1, CPT 1);結合型的脂肪酸進入粒腺體(負責酵素: translocase);以及carnitine和脂肪酸分離(負責酵素: carnitine palmitoyl transferase 2, CPT 2),以讓脂肪酸去進行氧化。當其中的任一個酵素缺乏時,都會影響到脂肪酸的氧化。

原發性肉礆缺乏症患者由於5q31.1位置上的OCTN2 (Solute Carrier Family 22 (Organic Cation Transporter), Member 5; SLC22A5)基因缺陷,造成患者缺乏細胞膜上的肉礆運輸裝置(carnitine transporter),導致肉礆由尿中流失,造成體內肉礆缺乏。當細胞內的肉礆缺乏時,將使脂肪酸進入粒線體的步驟出問題,因此沒有足夠的脂肪酸進行β-氧化作用與產生能量,也無法提供足夠的酮體供腦部使用。主要為造成心肌、中樞神經系統及肌肉骨骼等系統的病變。

2 原發性肉鹼缺乏症 -發生率

此症在日本的發生率約為1/40,000;在澳洲則約為1/37,000-100,000。目前國內尚未有此症在疾病發生率上的相關研究,據推估約為十萬至百萬分一以下。然而相關研究發現,國人具有一常見的突變點,此突變點亦好發於東南亞沿海,如:香港、澳門等地,推測此突變可能具有「方舟效應(Founder Effect)」,導致此症在南中國地區居民的發生率較其他地區為高。

3 原發性肉鹼缺乏症 -臨床表徵

此症主要造成心肌、中樞神經系統及肌肉骨骼三方面的癥狀;在疾病初期,患者易發生低酮體性低血糖的腦神經病變,而出現昏睡、意識混亂,甚至是昏迷的情形發生。若未能及時的給予肉毒礆補充,而出現反覆性的腦神經病變,可能導致患童出現發展遲緩及中樞神經功能失常的情形。此外,長期低酮體性低血糖的癥狀,易進而造成肝腫大、肝臟脂肪變性(Steatosis)、肝功能指數上升及高血氨症。在心臟方面,較大的患童可能出現心臟肥大等心肌病變,並易進展成心衰竭。在肌肉方面,常出現虛弱、肌肉低張力及肌肉無力的情形。此外,肉礆缺乏也會造成腸胃蠕動不良,造成反覆性的腹痛與腹瀉。貧血及反覆性感染也是常見癥狀。雖然在出生后個案的肉礆代謝即發生異常,但由於疾病的初期癥狀較不易察覺,因此若未及早診斷,此症患者的第一次發病就可能會導致猝死。

4 原發性肉鹼缺乏症 -遺傳模式

為體染色體隱性遺傳,如果父母是此症帶因者,表示各帶一條有缺陷基因的染色體,因另一條染色體上的基因表現正常,所以不會發病,但下一代不分男女,每一胎有25%的機率生下患者,50%的機率是跟父母一樣的帶因者,25%的機率正常。

5 原發性肉鹼缺乏症 -診斷

在實驗室檢驗項目上,可檢驗患者血液及尿液中的肉礆濃度、血氨、血糖、尿酮、肝功能、電解質、尿酸、CK(肌肝酸)值、乳酸及凝血功能等數值。並可經心臟超音波、X光等影像學檢查,以了解是否發生心臟肥大的情形。在疾病確診上,為經皮膚切片,以檢測細胞中的酵素活性,或抽血經分子生物技術進行缺陷基因的檢測。目前國內將「Tandem Mass串聯質譜儀」的技術應用於「新生兒篩檢」上,將可能因此可以早期檢測出患者,以於早期提供治療,預防腦部及心臟等器官發生病變。

6 原發性肉鹼缺乏症 -治療

在治療上,平時可口服補充肉礆,並避免飢餓及禁食的情形發生,以防癥狀的惡化。當急性發作,而出現低酮性低血糖的腦神經病變時,則應先給予患者葡萄糖靜脈輸液;若已確認為此症患者,則可經由靜脈補充肉礆,以提升組織內的肉礆含量,將有利於粒線體內的脂肪酸運輸及代謝。長期治療的患者,可以口服的方式補充肉礆。在過去的治療經驗上,我們曾在一名需要接受換心手術的孩童身上,診斷他為此症; 在給予肉礆補充,使得心臟功能得以改善,因此免除了他接受換心手術。

7 原發性肉鹼缺乏症 -預后

需注意的是,肉礆的補充千萬不可一日停葯,以免因為中斷肉礆的補充而導致心律不整,甚至將有致命的危機;先前曾有數例長期服藥的成年患者,因短期未服藥而導致猝死的遺憾發生。患者平時不需要採用特殊飲食,但需避免壓力及飢餓;一般建議睡前可食用些生玉米粉,以避免因整夜無進食而導致清晨低血糖的情況發生。患者需要終身使用肉礆治療,並避免飢餓及禁食的情形發生;若未損害腦中樞及發展的情形,通常患者的預后極佳,學習表現將不會比一般的孩子差。

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