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原發性骨髓纖維化

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原發性骨髓纖維化(primary myelofibrosis,PMF)是一種原因不明的造血幹細胞異常引起的慢性骨髓增殖性疾病,骨髓纖維組織明顯增生及髓外造血是PMF的病理基礎。起病緩慢,脾顯著腫大及幼粒、幼紅細胞血症為其臨床特徵,病程中可和其他骨髓增生性疾病相互轉化,晚期骨髓衰竭,少數可能轉化為急性白血病。

1 原發性骨髓纖維化 -病因及發病機制

正常血細胞有的含G6PD同工酶A,有的含同工酶B.但骨髓纖維化時血細胞只含有一種G6PD同工酶,提示骨髓纖維化時血細胞來自一個幹細胞克隆。增生的血細胞引起骨髓功能紊亂時,膠原纖維與巨核細胞及血小板相接觸,導致血小板衍化生長因子(PDGF)及轉化生長因子自(TGF-R)釋放,后二者均可剌激原纖維細胞的分裂和增殖,現認為肝、脾、淋巴結內的髓外化生不是骨髓纖維化的代償作用,而是骨髓增生性疾病特有的表現。

雖然很多情況發生此病的病因不是非常的明確,但是一些學者認為骨髓纖維化是因為某中異常刺激讓造血幹細胞察覺異常反應,就會誘發纖維組織增生導致人們出現了新的骨頭,從而對骨髓造血組織造成傷害最終導致造血功能衰竭,可見人們要做掌握情況才可以避免此病出現。

2 原發性骨髓纖維化 -類型

急性原發性骨髓纖維化 

急性原發性骨髓纖維化的臨床表現也稱惡性型原發性骨髓纖維化, 起病急,病程短,發病年齡自嬰幼兒到老年人(多在45~60歲)。臨床特點:貧血出血及繼發性感染均比慢性明顯。肝脾常見無腫大或僅輕度增大。骨髓硬化常較顯著,骨髓穿刺有干抽現象。

1、疾病發展迅速。

2、全血細胞減少。

3、無明顯紅細胞大小不均及多形性紅細胞,也很少有淚滴形紅細胞。

4、骨髓活檢可見三系細胞增生活躍,幼稚細胞和網硬蛋白增高。

5、脾不腫大或輕度腫大。

慢性原發性骨髓纖維化

慢性原發性骨髓纖維化的臨床表現:

1、病多見於50歲以上的中老年人,40歲以下少見;男女發病率無差異。起病隱匿,常需數月至數年臨床表現才明顯或作出診斷。

2、脾腫大 幾乎全部患者都有脾腫大,此為本病最重要的臨床表現,多數為中度或重度腫大,可達或超過臍平。50~75%的患者有肝腫大,表面光滑,無壓痛。

3、見癥狀 乏力、消瘦、盜汗、發熱;高尿酸血症、痛風發作、結石性腎絞痛;貧血、皮膚瘀斑、消化道出血;脾腫大可致左上腹壓迫和腹脹,偶有腹水和黃疸。個別病例因耳內蹬骨底連結硬化致聽力減退。

3 原發性骨髓纖維化 -臨床表現

原發性骨髓纖維化原發性骨髓纖維化臨床
一、癥狀本病起病緩慢,多見於40歲以上的中老年人,30%患者確診時無臨床表現。

1、早期:乏力、低熱、盜汗、體重減輕等代謝亢進癥狀,或出現腹脹、胃納減退、左上腹或中上腹飽脹、脾大等壓迫癥狀。

2、進展期和晚期:多數患者出現心悸、氣促、出血骨痛等。巨脾引起上腹部或全腹明顯飽脹或腫塊下墜感,合併脾周圍炎或脾梗死時出現脾區持續性疼痛甚至劇痛。少數病例可因高尿酸血症併發痛風及腎結石,也有合併肝硬化者。因肝及門靜脈血栓形成,可導致門靜脈高壓症。

二、體征皮膚粘膜蒼白,脾臟腫大,可呈巨脾,質地堅硬、表面光滑、無觸痛。肝臟輕度或中度腫大,淋巴結腫大不明顯。晚期可有出血、下肢浮腫等體征。


4 原發性骨髓纖維化 -癥狀

原發骨髓纖維化的患者有四分之一可以沒有癥狀,因體檢發現脾大或血細胞計數異常而就診。如出現癥狀一般與貧血、脾大、高代謝狀態、髓外造血、出血、骨骼變化、門靜脈高壓和相關免疫異常[8]。
貧血可以是無效造血、紅細胞發育不良和脾功能亢進的結果。貧血可以導致易疲勞、虛弱、呼吸困難和心悸。
脾臟腫大可以導致早飽、左上腹不適。脾梗死、脾周圍炎或包膜下血腫可以造成嚴重的左上腹或左肩疼痛。偶爾,患者可以出現結腸壓力相關的腹瀉。
高代謝狀態可以造成體重減輕、盜汗、低熱。可以出現痛風和尿酸腎結石。
原發骨髓纖維化患者四分之一都可以出現出血癥狀。嚴重程度各異,從皮膚瘀點到威脅生命的消化道大出血都有發生。血小板功能障礙、獲得性V因子缺乏症、血小板減少症、彌散性血管內凝血(DIC)、食管靜脈曲張、消化性潰瘍等都是導致出血的可能原因。
髓外造血引起的癥狀根據受累器官不同而不同,包括:消化道出血、脊髓壓迫、癲癇發作、血尿、腹水、心包積液、胸腔積液、咯血、呼吸衰竭等。
門靜脈高壓症可能會顯著增加脾門靜脈血流,降低肝血管的順應性。可以發生腹水、食道胃底靜脈曲張、消化道出血和肝性腦病。肝門靜脈血栓形成也是可以出現的併發症。
原發骨髓纖維化的患者也可以出現骨質硬化,有可能會引發嚴重的關節和骨骼疼痛。
半數原發骨髓纖維化的患者存在體液免疫異常。可以檢測到許多自身抗體和循環免疫複合物,有澱粉樣變的報道。由於免疫缺陷容易發生感染,最常見的感染部位是肺。

5 原發性骨髓纖維化 -併發症

最常見的併發症為感染、發熱、貧血貧血性心臟病、心衰、門脈高壓,腹水,肝功能衰竭,肝性腦病、脾梗死。

6 原發性骨髓纖維化 -實驗室及其他檢查

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一、血液貧血屬正細胞正色素性,外周血有少量幼紅細胞。成熟紅細胞形態大小不一,有畸形,常發現淚滴形或橢圓形紅細胞,有輔助診斷價值。網織紅細胞通常在0.02~0.05之間,白細胞數增多或正常,但很少超過50×109/L以上,以成熟粒細胞為主,中幼及晚幼粒細胞可達10%~20%,甚至出現少數原粒及早幼粒細胞。貧血明顯者可伴有白細胞減少,可見巨核細胞碎片和巨型血小板,血小板功能也不正常。約70%患者的中性粒細胞鹼性磷酸酶活性增高。血尿酸增高,無Ph染色體。

二、骨髓疾病早期骨髓造血細胞仍可增生,特別是粒系和巨核細胞,但後期顯示再生低下,有時可獲得局灶性增生象。骨髓活組織病理切片可顯示非均勻一致的纖維組織增生。

三、脾穿刺除淋巴細胞外,粒、紅及巨核三系細胞均增生,類似骨髓穿刺塗片,尤以巨核細胞增多最為明顯。

四、肝穿刺與脾相似,有髓外造血象,特別在肝竇中有巨核細胞及幼稚細胞增生。

五、X線檢查約30%~50%的患者有骨質硬化徵象,骨質密度增高,小梁變粗和模糊,並有不規則透亮區,骨幹骨內膜可有不規則增厚,也可見骨質疏鬆。病變好發於盆骨、脊性、長骨近端和肋骨,一般膝關節以下病變較少見。顱骨僅偶爾累及。

7 原發性骨髓纖維化 -診斷標準

原發性骨髓纖維化原發性骨髓纖維化診斷

1、脾腫大;

2、可有貧血,外周血塗片可出現幼粒一幼紅細胞;

3、骨髓穿刺多次干抽或呈增生低下;

4、肝、脾、淋巴結病理檢查有造血灶;

5、骨髓活檢病理切片顯示膠原及網狀纖維增生。

前4項中任何兩項加第五項,並能排除繼發性骨髓纖維化者可診斷為原發性骨髓纖維化。  

8 原發性骨髓纖維化 -鑒別診斷

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1、慢性粒細胞白血病白細胞計數明顯升高,NAP活性降低,Ph染色體陽性,存在BCR/ABL基因重排。骨髓活檢及骨髓X線檢查有助於鑒別。

2、繼發性骨髓纖維化慢性原發性骨髓纖維化需和各種原因引起的骨髓纖維化特別是惡性腫瘤骨轉移、骨髓瘤、淋巴瘤等鑒別。主要鑒別點在於查找原發灶,骨髓活檢找癌細胞。X線表現為癌腫引起的骨硬化範圍小,且不對稱,並有顯著的溶骨性改變等。

3、急性骨髓纖維化臨床進展迅速,臟器浸潤輕,外周血常呈全血細胞減少,無淚滴狀紅細胞,但伴少量原始細胞;骨髓穿刺常呈干抽,骨髓象增生低下,可伴少量原始細胞。骨髓活檢顯示原始細胞浸潤伴明顯纖維化。化療效果差,常於短期內死亡。經骨髓組織化學染色及免疫表型或組化染色檢查已確定骨髓中原始細胞系巨核細胞來源,故目前正式命名為急性巨核細胞性白血病。

4、各種原因引起的巨脾慢性骨髓纖維化常有巨脾,部分病例外周血細胞減少,但不出現幼粒一幼紅細胞,故易誤診為肝病合併肝硬化、肝纖維化並脾功能亢進,或診斷為原因不明的巨脾,甚至做手術切除。故對中年以上巨脾患者,應反覆檢查外周血象有無幼稚細胞,同時應及時行骨髓穿刺或活檢以明確診斷。食管鋇餐造影及腹部B超能幫助與門脈性肝硬化的鑒別。

9 原發性骨髓纖維化 -治療

原發性骨髓纖維化原發性骨髓纖維化治療
一、糾正貧血嚴重貧血可輸紅細胞,要求血細胞比容保持在0.25以上。雄激素等可加速幼紅細胞的成熟及釋放,但改善貧血的效果不肯定。如合併溶血,可用較大劑量潑尼松60-80mg/d,口服,病情穩定后逐漸減量,用小劑量維持一段時間。輔助治療可用琥珀酸亞鐵0.1g口服,每日3次,葉酸15-30mg/d、維生素B6250mg/d,口服。

二、化學治療適用於白細胞和血小板明顯增多、有顯著脾大而骨髓造血障礙不很明顯時,可用烷化劑治療。一般採用小劑量羥基脲或白消安口服。羥基脲0.5-1.0g/d,每周2-3次,服用約3-4周后改為維持劑量0.5mg/d;白消安開始計量為2-4mg/d,每周2-3次,服用約3-4周后改為維持劑量02mg/d.用藥過程中密切觀察血象,如血細胞數下降太快則應停葯或減量。

三、脾切除指征有:①有脾大或脾梗死引起的壓迫和疼痛癥狀,患者難以忍受;②無法控制的溶血;③併發食管靜脈曲張破裂出血。脾切除後有使肝迅速增大或血小板增多、加重血栓性形成的可能,因而對脾切除應權衡利弊,慎重考慮。

四、活性維生素D3骨化三醇(calcitriol):有抑制巨核細胞增殖、並誘導髓細胞向單核及巨噬細胞轉化的作用。曾試用該葯治療本病,每日0.5~1.0μg口服,或30萬單位,肌注,每周1次,可用3-6個月,個別病例有效。用時需注意測定鈣、磷濃度,防止高血鈣、低血磷。

10 原發性骨髓纖維化 -用藥安全

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1、避免接觸放射線及苯、鉛等化學物質。因職業需要經常暴露在這些損害性因素下者應嚴格執行防護措施。

2、加強營養,多補充蛋白質及各種維生素。可適當多進補腎、養血的食物,如核桃。紅棗、花生等。適用於貧血、虛弱等癥狀及化療后骨髓抑制者。

3、日常生活、飲食起居應有規律,勞逸結合,飲食應有節制,尤其要注意勿進食過多煎炸、熏烤、過焦、膠制食物。

4、避免、排除不良情緒的影響,保持樂觀、活潑的心理狀態,進行適當的體育活動,增強體質,如緩跑、打太極拳等以通暢氣血、調節身心。

5、若患有慢粒、骨髓炎、骨結核等疾病者,應積極、耐心、持久、規範地治療,防止病情進一發展變化,尤其強調應用中醫藥辨證論治以減輕西藥的毒副作用、調補身體,可減少繼發髓纖。

11 原發性骨髓纖維化 -預后

病程為1-20年,肯定診斷後中位生存期為5年。本病近20%的患者最後演變為急性白血病。死因多為嚴重貧血、充血性心力衰竭、出血或反覆感染、急性白血病轉化、脾切除術后併發症等。

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