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喹諾酮(4-quinolones),又稱喹諾酮類、吡酮酸類或吡啶酮酸類,是一類人工合成的含4-喹諾酮基本結構,對細菌DNA螺旋酶具有選擇性抑制的抗菌劑。由於喹諾酮既不是微生物分泌物又不是微生物分泌物的類似物,所以嚴格來說其不是抗生素(Antibiotic)而只是人工合成的抗菌劑(Antibacterial)。

1 喹諾酮 -研究歷史

喹諾酮類藥物按其發明先後、結構及抗菌譜的不同,分為四代:

第一代
喹諾酮喹諾酮

1962年合成第一個喹諾酮類藥物萘啶酸(Nalidixic Acid),抗菌譜窄,只對大腸桿菌、痢疾桿菌、克雷白桿菌等少數革蘭氏陰性桿菌有效,口服吸收差,副作用多,僅用于敏感菌所致的尿路感染。

第二代

1974年合成第二代喹諾酮類代表葯吡哌酸(pipemidic Acid),對革蘭氏陰性桿菌的作用也包括了部分綠膿桿菌,抗菌活性較前者提高,口服少量吸收,但可達到有效尿葯濃度,不良反應明顯減少,因此用於尿路和腸道感染。對產氣桿菌、陰溝桿菌、肺炎克雷伯菌、流感桿菌、沙雷菌屬、枸櫞酸桿菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬等腸桿菌科細菌均有強大抗菌活性,對不動桿菌屬和綠膿桿菌的作用雖較腸桿菌科細菌為弱,但仍強於第一代產品。

第三代

1979年合成第三代喹諾酮葯代表葯諾氟沙星(Norfloxacin,氟哌酸)。它是4-喹諾酮基結構改造衍生物,在6位上加上一個氟(F),故亦被稱為氟喹諾酮類(fluoroquinolones),該結構增加了脂溶性,增強了對組織細胞的穿透力,因而吸收好,組織濃度高,半衰期長,更大大增加了抗菌譜和殺菌效果。除對革蘭陰性菌的作用進一步增強外,抗菌譜擴大到金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性鏈球菌、腸球菌等革蘭陽性球菌及結核桿菌。

第四代

第四代(90年代)為洛美沙星(lomefloxacin)等新氟喹諾酮類。除了保持第三代喹諾酮基抗菌譜廣、抗菌活性強、組織滲透性好等優點外,抗菌譜進一步擴大到衣原體、支原體、軍團菌等病原體,且對革蘭陽性菌和厭氧菌的活性作用顯著強於第三代的氟哌酸、環丙沙星等藥物。

2 喹諾酮 -特點

1、抗菌譜廣,對格蘭氏染色呈陰性桿菌活性最好,對其他抗生素耐葯的細菌也具有良好的抗菌作用,無交叉耐藥性。

2、細菌對本類藥物發生耐葯突變的機率低。

3、口服吸收好,半衰期長,使用方便。

4、與頭孢菌素類藥物相比,抗菌作用相似,但價格較便宜。

5、不良反應少,主要是胃腸道癥狀、中樞神經系統和一般變態反應。

6、超過90%的活性成分會在24小時以內會由尿液中排出,不會對動物有殘留性的傷害。

3 喹諾酮 -藥理

作用機制

喹諾酮喹諾酮

喹諾酮類藥物的抗菌機制主要是抑制DNA迴旋酶。

細菌DNA分子的長度一般超過1000μm,需要形成負超螺旋結構才能裝配到尺度更小(1~2μm)的細菌細胞中去。但負超螺旋結構在細菌DNA複製和轉錄時必須先行解旋,導致過多的正超螺旋DNA形成,DNA迴旋酶的功能則在於使其恢復負超螺旋結構。這一過程需要ATP提供能量。

DNA迴旋酶為2個A亞基和2個B亞基組成的四聚體,A亞基先將正超螺旋后鏈切開缺口,B亞基結合ATP並催化其水解,使DNA的前鏈經缺口后移,A亞基再將此切口封閉,形成DNA負超螺旋。喹諾酮類藥物則作用在DNA迴旋酶A亞基,通過抑制其切口和封口功能而阻礙細菌DNA合成,最終導致細胞死亡。

21世紀初發現,喹諾酮類藥物的作用靶位除細菌DNA迴旋酶外,也包括DNA拓撲異構酶Ⅳ。拓撲異構酶Ⅳ為2個C亞基和2個E亞基組成的四聚體,在DNA複製後期姐妹染色體的分離過程中起重要作用。其中C亞基負責DNA斷裂和重接;E亞基催化ATP水解和DNA前鏈的后移。在革蘭陽性菌中主要為拓撲異構酶Ⅳ,在革蘭陰性菌中主要為DNA迴旋酶。真核細胞不含DNA迴旋酶,但含有拓撲異構酶Ⅱ,喹諾酮類藥物在高濃度時對其有抑制作用。

另外也發現,在一些特殊情況下,儘管DNA迴旋酶基因發生突變,細菌也未對喹諾酮類產生耐藥性,提示除抑制DNA迴旋酶外,喹諾酮類藥物還存在其他抗菌機制。

耐藥性

細菌對喹諾酮類先天性耐葯頻率極低,但後天獲得性耐葯卻發展很快。臨床常見的耐葯菌包括假單胞菌、腸球菌和金黃色葡萄球菌等。其耐藥性在本質上是由於染色體突變:

1、由於編碼DNA迴旋酶的gyrA基因突變引起的細菌DNA迴旋酶A亞基變異,降低了對喹諾酮類的親和力。這種基因突變造成的喹諾酮類作用靶位的改變通常產生低濃度耐藥性。氟喹諾酮類比喹諾酮類對迴旋酶的突變敏感性低2~3個數量級。

2、由於cfxB和nfxB基因突變,使特異孔道蛋白(喹諾酮類進入菌體的通道)的表達減少,細菌細胞膜通透性下降,致使喹諾酮類在菌體內積蓄量減少;

3、norA基因高表達,其介導的主動泵蛋白表達增多而將藥物泵出菌體,也使喹諾酮類在菌體內積蓄減少。原來認為氟喹諾酮類不存在質粒介導的耐藥性,但21世紀初報告金黃色葡萄球菌norA有質粒攜帶的耐葯基因,有可能造成耐藥性的迅速蔓延和擴散。在喹諾酮類藥物間存在交叉耐藥性。

體內過程

喹諾酮喹諾酮

1、吸收:大部分品種口服吸收迅速而完全,服藥后1~2小時內達到血葯峰濃度,除諾氟沙星和環丙沙星外,其餘藥物的吸收均達給藥量的80%~100%。喹諾酮類也可絡合二價和三價陽離子,如鈣、鎂、鋅等,因而不能與含有這些離子的食品和藥物同服。

2、分佈:血漿蛋白結合率低,大多在14%~30%。在組織和體液分佈廣泛,在肺、肝、腎、膀胱、前列腺、卵巢、輸卵管和子宮內膜的藥物濃度均高於血葯濃度。培氟沙星、諾氟沙星和環丙沙星可通過正常或炎症腦膜進入腦脊液並達到有效治療濃度。左氧氟沙星具有較強組織穿透性,可在細胞內達到有效治療濃度。

3、代謝與排泄:少量藥物在肝臟代謝或經糞便排出,大多數主要是以原形經腎臟排出,培氟沙星、諾氟沙星和環丙沙星尿中排出量較少,約在11%~44%,其餘藥物則約為50%~90%,可在尿中長時間維持殺菌水平。氧氟沙星和環丙沙星在膽汁中的濃度可遠遠超過血葯濃度。蘆氟沙星(rufloxacin)的t1/2(半衰期)最長,可達30小時,而諾氟沙星和環丙沙星則較短。

藥物相互作用

1、喹諾酮類藥物能抑制安鈉咖、華法林和theophylline(支氣管擴張劑)等在肝臟的代謝,同服時可增加這些藥物的血葯濃度而引起不良反應。

2、喹諾酮類藥物可與一些金屬離子絡合而減少其腸道吸收,故應避免與抗酸葯及抗貧血葯等同服。

3、喹諾酮類藥物不宜與atebrin和H2受體阻滯葯合用。

4、尿鹼化葯可減少喹諾酮類藥物在尿中的溶解度,導致結晶尿和腎毒性。

5、呋喃妥因(Nitrofurantoin)可拮抗喹諾酮類藥物對泌尿道感染的作用。

4 喹諾酮 -臨床應用

喹諾酮喹諾酮類藥物諾氟沙星

臨床主要應用抗菌活性強、毒性低的氟喹諾酮第三、四代類藥物,這些藥物臨床主要用於:

泌尿生殖道感染

能夠完全殺滅引起單純性、複雜性尿路感染、細菌性前列腺炎、尿道炎和宮頸炎的細菌,包括腸球菌屬、綠膿桿菌和許多腸桿菌科的細菌。

腸道感染

可殺滅多種導致腹瀉、胃腸炎和細菌性痢疾的細菌,如彎麴菌屬、志賀菌屬和沙門菌屬。也可有效地治療耐葯菌株傷寒和其他沙門菌屬感染及腸毒性大腸桿菌引起的旅行性腹瀉。還能與其他葯合用治療發熱性中性白細胞減少症和腹腔內感染。

呼吸道感染

常用於肺炎球菌、嗜血流感桿菌、或他莫拉菌引起的支氣管炎和鼻竇炎,也用於肺炎桿菌、大腸桿菌和綠膿桿菌等革蘭陰性桿菌和金黃色葡萄球菌所致的肺炎和支氣管感染。還可替代大環內酯類抗生素用於嗜肺軍團菌和其他軍團菌所致的感染以及細胞內分支杆菌感染。左氧氟沙星可有效治療肺炎球菌、肺炎衣原體、肺炎克雷伯菌屬或肺炎支原體引起的肺炎。

骨骼系統感染

用於革蘭陰性桿菌骨髓炎和骨關節感染。

皮膚軟組織感染

用於革蘭陰性桿菌所致五官科感染和傷口感染。

其他

培氟沙星可治療化膿性腦膜炎和由克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬所致的敗血症。

5 喹諾酮 -不良反應

喹諾酮類藥物一般不良反應較輕微,特別是氟喹諾酮類的不良反應發生率平均僅為5%,能被大多數患者所接受。

胃腸道反應

如食欲不振、噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉及便秘等,為最常見的不良反應,平均發生率3.8%。

神經系統反應

主要表現為頭昏、頭痛、失眠、眩暈及情緒不安等,其中以失眠多見。神經系統不良反應發生率僅次於胃腸道反應,平均為1.8%。嚴重時可發生復視、色視、抽搐、神志改變等CNS癥狀和幻覺等精神反應,但極少見。此類藥物不宜用於有中樞神經系統疾病的患者,特別是有癲癇病史的患者。

變態反應

可出現血管神經性水腫、皮膚瘙癢和皮疹等過敏癥狀,平均發生率為0.6%。偶見過敏性休克,個別病人出現光敏性皮炎,尤以服用新喹諾酮類藥物者多見。對喹諾酮類過敏者禁用。

軟骨組織損害

實驗證明此類藥物對幼年動物可引起軟骨組織損害,故不宜用於兒童、孕婦和哺乳婦女。

其他

少數患者可出現肌無力、肌肉疼痛嚴重的關節疼痛和炎症等,極少數青春期前病例出現可逆性關節痛。偶見血清轉氨酶、鹼性磷酸酶、血清澱粉酶、血尿素氮和血肌酐值升高等。

6 喹諾酮 -爭議

2012年3月,有網友表示,諾氟沙星這類處方葯必須是憑醫生的處方購買的,並且明確禁止18歲以下的未成年人服用,否則會對孩子的骨骼發育產生不良影響,導致孩子長不高。而也有網友指出,諾氟沙星對18歲以下患者安全性還是個未知數,但至少可以肯定,吃了以後會對關節發育不好。而還有網友認為個子長不高就怨葯有副作用實屬荒唐。

對此爭論,中國江蘇省葯監局工作人員表示,截至目前(2012年3月)孩子是否可以吃諾氟沙星,吃了以後是否會對關節發育造成影響還沒有一個準確的定論。「葯監局作為官方機構,是不會也不能完全聽部分專家觀點的,必須要有一整套非常準確的實驗數據為支撐,我們才會做出認定。」葯監局工作人員提醒,雖還沒下定論,但藥名末尾帶「沙星」兩字,一般都含有喹諾酮,兒童和老年人要尤其注意這類藥物,可能會對關節造成一定的損傷,選用時要特別注意。

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