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嘧啶代謝紊亂

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先天性酶缺陷或後天性藥物、食物影響所致嘧啶代謝產物在血液或尿中增加的現象。嘧啶是間位上有兩個氮原子的六員雜環有機化合物,亦稱間二氮雜苯。與嘌呤一樣,其衍生物構成人體核苷酸中的含氮鹼(鹼基)。組成RNA分子的嘧啶主要為尿嘧啶及胞嘧啶,組成DNA分子的嘧啶鹼主要為胸腺嘧啶及胞嘧啶,有些核酸中還含5-甲基胞嘧啶、5-羥甲基胞嘧啶等甲基化的嘧啶。

嘧啶代謝紊亂

1 嘧啶代謝紊亂 -內容

嘧啶的代謝 嘧啶核苷酸的合成方式是先構成嘧啶環,嘧啶環再與磷酸核糖連接。以尿嘧啶核苷酸的合成途徑為例(見圖[嘧啶核苷酸的合成途徑及其調控 ┈反饋抑制 遺傳性乳清酸尿症的酶缺陷處])
遺傳性乳清酸尿症的酶缺陷處:最先由谷氨醯胺與二氧化碳(CO)在消耗兩個三磷酸腺苷(ATP)的情況下,由氨甲醯磷酸合成酶催化生成氨甲醯磷酸(CAP),繼而氨甲醯磷酸與天門冬氨酸在天門冬氨酸轉氨甲醯酶催化下,生成氨甲醯天門冬氨酸(CAA),這可看作嘧啶核苷酸合成的第一步。 CAA由二氫乳清酸酶催化氨甲醯天門冬氨酸脫水生成具嘧啶環的二氫乳清酸(DHOA),DHOA在二氫乳清酸脫氫酶催化下,脫氫即可生成乳清酸(OA),在乳清酸磷酸核糖轉移酶催化下,OA與1-焦磷酸-5-磷酸核糖(PRPP,即圖中PP-核糖-P)作用,生成乳清酸核苷酸(OMP),OMP在乳清酸核苷酸脫羧酶催化下脫去羧基而生成尿嘧啶核苷酸 (UMP)。其他嘧啶核苷酸均來自UMP。這些一磷酸核苷在酶催化下,以ATP為磷酸供體,相繼生成二磷酸及三磷酸核苷。如UMP在磷酸激酶催化下接受ATP的高能磷酸基團而生成二磷酸尿苷(UDP)及三磷酸尿苷(UTP),UTP經氨基化,即可生成三磷酸胞苷(CTP),CTP又參與形成核酸。來自食物和分解代謝的自由嘧啶在體內嘧啶合成中無實際意義。體內所需的嘧啶均是從頭合成的,合成的數量和速度受需求控制。DNA不含尿苷酸而含脫氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)。dTMP是dUMP甲基化生成,dUMP可來自dUDP水解或脫氧三磷酸胞苷(dCMP)。
核苷酸的生物合成受一系列反饋系統調節。 UMP可抑制氨甲醯磷酸合成酶,也抑制天門冬氨酸轉氨甲醯酶,CTP也可抑制天門冬氨酸轉氨甲醯酶,更重要的是UMP還可反饋抑制OMP脫羧酶,二氫乳清酸脫氫酶也受嘧啶核苷酸及嘌呤核苷酸的反饋抑制。
嘧啶核苷酸的分解代謝是先去除磷酸和核糖生成嘧啶鹼,嘧啶鹼在肝內降解。降解產物易溶於水,這點與嘌呤鹼不同,嘌呤鹼的代謝產物尿酸僅微溶於水。嘧啶環中的脲基碳以形式從呼吸排出,併產生β-丙氨酸(有生理意義,為鵝肌肽、肌肽及泛酸的成分)及β-氨基異丁酸(經代謝進入三羧酸循環)。
嘧啶核苷酸代謝紊亂 一些先天及後天因素可致嘧啶合成途徑中某些環節的障礙。表現為體內乳清酸積聚過多,尿中排出亦多。遺傳性乳清酸尿症患者體內乳清酸中磷酸核糖轉移酶及乳清酸核苷酸脫羧酶都缺乏或活性降低。乳清酸磷酸核糖轉移酶催化乳清酸轉變為乳清酸核苷酸,而乳清酸核苷酸脫羧酶又催化乳清酸核苷酸轉變為尿嘧啶核苷酸。兩種酶有異常則尿嘧啶核苷酸的合成被阻斷,失去最終產物對合成代謝的抑制作用,於是乳清酸便過度產生,尿中乳清酸排出增多,臨床表現為遺傳性乳清酸尿症。本病多見於近親婚配所生的嬰兒,出生5個月即發病,表現為低色素巨細胞性貧血,身體發育和智力發育障礙,用鐵劑及葉酸、維生素B治療無效,用尿嘧啶核苷酸治療后,病情可以緩解。
乳清酸尿症亦可為後天性,抗白血病葯6-氮雜尿核苷在體內轉變為6-氮雜尿核苷酸;可競爭乳清酸核苷酸脫羧酶,致乳清酸及乳清酸核苷在體內積聚,尿中排出亦多。治療痛風的葯別嘌呤醇在人體內在乳清酸磷酸核糖轉移酶作用下,變成別嘌呤醇核苷酸,別嘌呤醇核苷酸可競爭性抑制該酶的活性,並抑制乳清酸核苷酸脫羧酶,造成乳清酸及乳清酸核苷酸從尿中排出,藥物引起的嘧啶合成代謝紊亂不嚴重。正常情況下,嘧啶代謝產物β-氨基異丁酸可有部分從尿排出。患白血病,經X射線照射時,細胞內核酸破壞增多,尿中β-氨基異丁酸增多,有轉氨酶缺陷或食DNA豐富的食物時尿中排出β-氨基異丁酸亦增加。

2 嘧啶代謝紊亂 -配圖





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