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囊性肺纖維化

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囊性纖維化(cysticfibrosis,CF)是一種侵犯多臟器的遺傳性疾病。主要表現為外分泌腺的功能紊亂,粘液腺增生,分泌液粘稠,汗液氯化鈉含量增高。臨床上有肺臟、氣道、胰腺、腸道、膽道、輸精管、子宮頸等的腺管被粘稠分泌物堵塞所引起一系列癥狀,而以呼吸系統損害最為突出。

1 囊性肺纖維化 -病因

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研究認為CF的發生與跨膜調節因子基因(CFTR)突變而直接導致銅綠假單胞菌感染有關。銅綠假單胞菌感染的直接後果是導致氣道黏液梗阻和進行性肺組織壞死。

併發症:如合併支氣管擴張時有反覆咯血,後期可以有發紺和杵狀指健康搜索往往合併肺源性心臟病及心力衰竭等嚴重併發症。

囊性纖維化是由於位於第7對染色體CF基因突變引起的常染色體隱性遺傳病,病人是純合子,其雙親是雜合子。病人的同胞中半數可帶有隱性基因,而1/4可得病。一般帶有隱性基因的雜合子占出生新生兒的2%~5%,約在2000~2500個新生兒中有一個可得病。囊腫性纖維化外分泌腺機能障礙的發病機理尚不清楚。據研究提示患者的上皮細胞氯離子通道調節有缺陷;呼吸道粘膜上皮的水、電解質跨膜轉運有障礙;粘液腺分泌物中酸性糖蛋白含量增加,改變了粘液流變學的特性,可能為分泌物變粘稠的原因。

本病主要發生在白種人,北歐、美國發病率較高,黑種人較少,亞洲人極少見。各地區患病率不一致,病人與新生兒的比例約為1∶500至1∶3500。嬰幼兒時期發病,主要發生於兒童,約3%在成年後作出診斷,死亡率高。近年來由於早期診斷與合理、積極治療,病人存活率已有所提高,至少有25%患者可活到成年,9%年齡超過30歲。

2 囊性肺纖維化 -病理說明

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肺和消化道為主要的受累臟器。粘稠分泌物堵塞支氣管以及繼發性感染,是呼吸系統的主要病理基礎。患者於出生時呼吸道無病變發現,發病早期出現支氣管腺體肥大,杯狀細胞變性,以後支氣管粘液腺分泌出粘稠分泌物,使粘膜上皮纖毛活動受到抑制,粘液引流不暢。支氣管堵塞引起肺不張和繼發性感染;反覆發作,產生廣泛支氣管炎、肺炎、支氣管擴張、細支氣管擴張、肺膿腫,逐漸引起肺部廣泛纖維化和阻塞性肺氣腫。在以上病理基礎上導致阻塞性和限制性混合的呼吸功能損害,表現為肺通氣不足,吸入氣體分佈不均,通氣與血流比例失調以及彌散功能障礙,出現缺氧和二氧化碳瀦留癥狀,最後導致呼吸衰竭;同時肺循環阻力增加,引起肺動脈高壓和肺源性心臟病。鼻息肉、慢性鼻竇炎也是常見的併發症。

粘稠分泌物阻塞胰腺外分泌管,早期出現胰管擴張、腺泡擴大形成囊腫,繼以廣泛纖維化伴細胞浸潤、萎縮,引起糖尿病。外胰腺管阻塞,胰腺酶包括胰蛋白酶、脂肪酶和澱粉酶的分泌不足或缺乏,導致消化、特別是脂肪吸收不良。

肝臟內小膽管被粘液堵塞,引起多小葉性肝硬化、門靜脈高壓和肝功能損害,並可併發脾功能亢進。膽道阻塞可引起黃疸。膽汁缺乏對脂類的消化、脂溶性維生素的吸收、胰液和腸液的消化作用以及腸蠕動都有不良影響。粘液可使腸道上皮剝脫,結構破壞。新生兒在迴腸末端發生胎糞梗阻,為早期常見表現。汗腺分泌中氯化鈉含量明顯增高。輸精管發生纖維化阻塞,失去生育能力。女性生殖能力減退。

3 囊性肺纖維化 -感染渠道

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為什麼大多數孩子容易感染肺囊性纖維化——這種慢性的、經常導致死亡的肺部感染,而健康的成年人卻很少感染?最近,研究者已經發現肺囊性纖維化患者體內的免疫細胞對綠膿桿菌有不同的反應,這種細菌可以引起惡性炎症反應。  

在美國大約有30000人遭受肺囊性纖維化的困擾。儘管研究工作已經取得很多進展,還是有很多人在成年後死亡——幾乎都是死於綠膿桿菌引起的慢性肺部感染。華盛頓大學的微生物學家SamMiller及其同事在以前的研究中已經發現,在肺囊性纖維化患者的呼吸道內,通過增加一種額外的脂肪酸使這種細菌表面的脂多糖(LPS)成分發生改變。Miller想知道是否這種結構的變化有助於解釋為什麼這種細菌變得如此致命。  

幾年前,西雅圖兒童醫院的大夫開始從肺囊性纖維化患者的呼吸道內收集綠膿桿菌,為了找到答案,研究組對大夫們收集的綠膿桿菌進行研究。Miller的研究組將細菌的LPS暴露於稱為TLR4-MD-2的免疫系統受體之中,這種受體已知可以識別LPS並引起免疫反應。在3月25日《自然—免疫學》的網路版中,他們報道了要將TLR4-MD-2受體置於過度工作狀態,樣本內需要的細菌要比控制條件下少50至幾百倍。Miller推論說,過度反應與自身免疫疾病中看到的沒什麼兩樣,免疫系統攻擊引發的炎症反應表明更多的是自身損傷而不是病原體造成的。  

然後,Miller的研究組在老鼠身上做了同樣的試驗,比較老鼠的TLR4-MD-2是否對兩種明顯不同類型的綠膿桿菌反應不同。老鼠身上的受體似乎對它們沒什麼兩樣。不管樣本是否有額外的脂肪酸,同量的細菌都會引起相同的反應。  

馬薩諸塞大學醫學院傳染病和免疫學系主任DougGolenbock說,「這種CF鼠所患的慢性病的方式與人並不相同」。那就意味著,廣泛使用的肺囊性纖維化的老鼠模型「可能並不合適」。

4 囊性肺纖維化 -臨床表現

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呼吸系統主要表現為反覆支氣管感染和氣道阻塞癥狀。新生兒出生后數日內即可出現癥狀。早期可有輕度咳嗽,伴發肺炎、肺不張后咳嗽加劇,粘痰不易咳出,呼吸急促。患者若咳出大量膿性痰或伴咯血時,提示有支氣管擴張和肺膿腫的可能。體格檢查常見杵狀指(趾)。肺部感染的致病菌大多是金葡菌、綠膿桿菌或其他革蘭陰性桿菌。肺部產生廣泛性纖維化和肺氣腫后,有喘鳴,活動后氣急,常併發自發性氣胸或縱隔氣腫。出現缺氧和二氧化碳瀦留癥狀時,氣急加劇,紫紺,最後導致呼吸衰竭和肺源性心臟病。

新生兒由於腸粘液分泌和粘度增加,以及因缺乏胰酶等影響蛋白質消化,故約10%有胎糞阻塞;兒童也可發生腸梗阻和直腸脫垂。胰腺分泌不足則出現腹脹、腹部隆起、排出大量泡沫惡臭糞便等消化不良癥狀,甚至發生脂肪瀉和氮溢(azotorrhea)。維生素缺乏,特別是維生素A缺乏可發生乾眼病。病兒雖食慾旺盛,飲食量足夠,但仍有營養不良和生長發育遲緩。膽道阻塞可出現黃疸,併發肝硬化時,可出現門靜脈高壓、脾機能亢進。嬰兒若出汗過多,失去大量電解質和水份,容易引起虛脫。

5 囊性肺纖維化 -化驗檢查

囊性肺纖維化化驗檢查
不同病期可在X線上表現為兩肺支氣管紋理增深或分散的圈形、小片狀模糊炎症影。也可呈局限性萎陷(肺不張)、支氣管擴張、肺膿腫及肺源性心臟病的徵象。

汗液內氯化鈉含量增加是本病的特徵。正常兒童汗液內氯含量平均為30~40mmol/L,鈉為60mmol/L。病兒汗內氯含量可高達105~125mmol/L,鈉為120mmol/L。如汗內氯含量高於60mmol/L(成人高於70mmol/L),鈉高於80mmol/L,且能排除腎上腺皮質功能不全症,即具有重要診斷意義。可用0.2%硝酸毛果芸香礆電遊子透入法刺激皮膚出汗測定電解質。但正常成年人汗液內氯化鈉含量可超出上述範圍,不適宜作出汗試驗,可抽取十二指腸液體檢查,如粘稠度增加,各種胰酶特別是胰蛋白酶減少或缺乏,即為診斷依據。其他如直腸粘膜活檢見腺管充滿粘液而擴張形成粘液層;空腸粘膜活檢發現腸粘膜絨毛消失;尿內5-羥吲哚乙酸(5hydroxyindoleaceticacid)增加等,對診斷也有參考價值。

6 囊性肺纖維化 -鑒別診斷

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囊性肺纖維化常會出現囊性支氣管擴張所以需和一些引起囊性支氣管擴張的疾病鑒別,囊性支氣管擴張是複發性或慢性感染的併發症健康搜索其表現可類似多發性空洞,而多發性支氣管擴張伴有囊狀腔隙的表現。

1.丙種球蛋白缺乏症該患者易於發生複發性細菌感染,繼發氣道阻塞和囊性支氣管擴張,有時和囊性肺纖維化不易鑒別,但該患者血中丙種球蛋白明顯減少或缺乏,且汗液中無高濃度NaCl在因此可以鑒別。

2.複發性細菌性肺炎反覆發作時可以造成支氣管擴張,早期這種支氣管擴張可呈圓柱形並且是可逆鵻的但在多次肺炎發作後由於支氣管損害可發展成靜脈曲張狀或囊性支氣管擴張位於下葉是其特點,感染早期胸片是正常的,在肺底有線狀陰影聚集這時支氣管造影可顯示支氣管擴張當支氣管擴張進鵻一步發展則可呈小囊狀支氣管擴張,用高解析度CT(HRCT)可取代支氣管造影而獲得診斷。

3.過敏性支氣管肺麴菌病發生哮喘時可伴有支氣管囊狀擴張但一般此病發病年齡較晚無家族遺傳史,纖維支氣管鏡檢查可找到麴菌絲糖皮質激素可治癒。

4.結核性支氣管擴張癥結核是囊狀支氣管擴張症的另一原因,在長期結核菌感染后,在肺尖及全肺可發生空洞,這些透明區除了壞死性空洞外,還必須考慮有支氣管擴張,尤其是囊狀支氣管擴張症但結核引起的支氣管擴張一般有中毒癥狀,如低熱盜汗等,痰中可找到結核桿菌,通過抗結核治療病情會逐漸好轉,所以臨床上診斷健康搜索是不難的。

7 囊性肺纖維化 -治療

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反覆慢性呼吸道感染和呼吸功能衰竭是病兒死亡的主要原因。控制呼吸道感染應針對痰菌和藥物敏感情況,採用抗菌藥物聯合治療至關重要。根據病情可較長時期或間歇用藥。用蒸氣或粘液溶解劑霧化吸入可液化粘痰,加用抗生素和支氣管擴張葯作超聲霧化吸入效果更好。鼓勵成年人作體位引流以利排痰。

對嬰幼兒除作麻疹、百日咳疫苗接種外,冬季應給予多價流感疫苗接種,並及早根治慢性鼻竇炎,防止下呼吸道感染。

飲食療法有利於食物的吸收和促進生長發育,應給予高熱量、高蛋白和低脂肪飲食,補充各種維生素特別是維生素A。胰腺酶如胰酶腸溶片,口服1~3g/d,增強消化能力。

嬰兒發生胎糞腸梗阻時可施行手術治療。天熱出汗過多,必須及時補充食鹽和足夠的水分,以防止虛脫。

迄今雖尚無可靠方法識別帶有隱性基因的雜合子,但由於遺傳基因研究的進展,今後將有望能發現雜合子患者,並能對本病的預防採取有效措施。

肺部病變的其他治療措施

1、物理治療:在CF的治療中有重要作用。可有效清除痰液、減少氣流阻塞以及改善通氣。患者可每天自己進行康復治療。理療措施包括:主動呼吸控制(潮氣量呼吸,而後深吸氣和被動呼氣,再主動呼氣使分泌物鬆動,再咳嗽/或做喘息動作)、體位引流、震顫閥、正壓呼氣面罩等。加重期常需要家屬和理療師進行強化物理治療。

2、支氣管舒張劑:大部分CF患者氣道反應性增加,可以嘗試使用支氣管舒張劑。部分患者對長效β受體興奮劑治療效果好,而部分則對口服茶鹼反應好。

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3、重組DNA酶(鏈道酶α):一種霧化的黏液溶解劑,能切斷死亡中性粒細胞中的DNA,降低痰液粘稠度,促進清除。建議FVC>40%預計值的患者使用,可改善肺功能。2500U霧化,每日一次。30%~40%患者有效。

4、糖皮質激素:短期口服似乎能改善肺功能,但副作用明顯。可用於ABPA。

5、營養:大部分患者需要攝入高熱量。應當補充脂溶性維生素和胰酶。

6、呼吸支持:疾病晚期會出現呼吸衰竭和肺心病,需要家庭氧療。出現慢性呼吸衰竭時,使用夜間無創通氣是肺移植的必要過渡。與感染相關的急性加重需要呼吸支持,且伴有明顯的可逆性因素時,初期可使用無創通氣,但是患者可能需要氣管插管和機械通氣。

7、免疫接種:每年接種流感疫苗。接種肺炎球菌疫苗。

8、肺移植:適用於終末期CF。適應證包括使用最佳治療仍然存在嚴重的呼吸衰竭(FEV1.050mmHg提示2年生存率<50%)。可行心肺移植或雙肺移植。移植后早期的主要問題是感染和急性排斥反應。40%的患者在後期逐漸進展為閉塞性細支氣管炎。移植后1年的生存率可達70%~80%。許多患者存活10年以上。

9、基因治療:可望在將來延緩肺功能的惡化。

8 囊性肺纖維化 -食品功效

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一、據奧地利學者報道,應用大劑量β-胡蘿蔔素進行治療的肺囊性纖維化病人,很少出現肺部病情急性惡化。

維也納大學兒童醫院I.Eichler和同事隨機選取13例CF病人,每日供給β-胡蘿蔔素1mg/kg,直至最大量50mg,為期3個月。隨後的3個月,減至10mg/日。另11例CF病人給予6個月的安慰劑治療。

結果發現,服用β-胡蘿蔔素的病人血漿水平明顯升高,由平均0.08微摩爾/升提高到0.56微摩爾/升。當劑量減少時,血漿水平平均降至0.32微摩爾/升。只有每日用β-胡蘿蔔素1mg/kg的高劑量時,才能維持其血漿濃度的正常水平。該研究即將發表在2001年1月出版的《胸腔》上。

在開始研究前的3個月中,病人需要接受平均14.5天的全身抗菌素治療,以控制肺部病情急性惡化。進行β-胡蘿蔔素治療后,大劑量組接受治療減至9.8天,小低劑量組則減至10.5天。而對照組的在相應期間的治療天數分別為10.5,24.8和18.5天。兩組之間存在顯著差異。無一例病人出現胡蘿蔔素皮炎或維生素A中毒。

研究人員指出,給CF病人補充通常的維生素A,α-維生素E和抗壞血酸並不能降低該病導致的高脂質過氧化反應。但是,大劑量β-胡蘿蔔素可以使脂質過氧化產物降至正常水平。

二、丹麥的研究人員發現,人蔘對治療小鼠銅綠假單胞菌感染有效,這種細菌在患肺囊性纖維化的病人中最多見。

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哥本哈根大學醫院的宋志軍(音譯)醫生指出:銅綠假單胞菌是一種「非常聰明」的細菌,現今的任何一種抗生素都不能完全根除它。而用人蔘治療可以防止它對肺的破壞,這對患有囊性纖維化的病人是很有好處的。

為了尋找控制感染的辦法,研究者們讓小鼠的肺部感染銅綠假單胞菌,然後將它們分為兩組,試驗組注射人蔘,對照組則注射生理鹽水,每天一次,持續一周。他們發現用人蔘治療的小鼠能較快清除肺內的細菌,並且迅速地恢復,其生存時間也比對照組要長得多。

在近期召開的美國微生物學會年會上,宋醫生公布了他們的這項研究成果。

在研究人蔘是如何起效的過程中,他們發現用人蔘治療后,小鼠體內與細胞免疫有關的細胞分裂水平有所提高,而與體液免疫有關的細胞分裂水平則在下降。囊性纖維化的病人通常都會有體液免疫反應,這會導致抗體的出現,從而使免疫複合物在肺內沉積而引起肺組織的破壞。宋醫生認為,如果能用人蔘改變這種體液免疫反應的話,那麼患者的預後會更好。

9 囊性肺纖維化 -相關信息

評價成人呼吸道囊性纖維化病的指標:肺清除指數

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最新胸科雜誌報道,肺清除指數可作為成人囊性纖維化病的檢查指標,具有敏感性、重複性、可操作性較好的優點。囊性纖維化病(cysticfibrosis,CF)是白種人中最常見的致死性常染色體隱性遺傳病。在兒童早期肺部疾病中肺清除指數(LCI)是敏感的指標,但由於需要的設備較複雜,在成人尚無評價。

最新胸科雜誌報道,肺清除指數可作為成人囊性纖維化病的檢查指標,具有敏感性、重複性、可操作性較好的優點。

囊性纖維化病(cysticfibrosis,CF)是白種人中最常見的致死性常染色體隱性遺傳病。由於大量粘液阻塞全身外分泌腺所致慢性阻塞性肺疾病和胰腺功能不全。

在兒童早期肺部疾病中肺清除指數(LCI)是敏感的指標,但由於需要的設備較複雜,在成人尚無評價。研究者希望應用稀有氣體分析儀(英諾康),測試LCI。該研究包括48位健康成人,12位健康的學齡兒童,33位CF,通過經硫磺六氟化物(SF6)清除稀有氣體來檢測。結果發現與質譜儀檢測的指標比較,因英諾康有較高的信號誤差比率,但是上升時間較慢(150ms比60ms),故幼兒CF不宜使用。LCI在成人CF有明顯不同,健康人與患者平均為6.7(0.4)比13.1(3.8)。10例CFFEV180%預計值異常者中只有1例LCI正常。3組複測LCI平均變異係數3.6~5.4%。

因此,英諾康通過調試檢測LCI,可以替代質譜儀檢查。

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