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囊狀纖維化(Cystic fibrosis;簡稱CF)是西方白人中最常見的體染色體隱性遺傳疾病。患者由於第七對染色體長臂上CFRT (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)基因的缺陷,造成呼吸道、胰臟、腸胃道、汗腺等外分泌腺體器官的功能異常。

1 囊狀纖維化 -簡介

囊狀纖維化(Cystic fibrosis;簡稱CF)是一種遺傳性外分泌腺疾病,主要影響胃腸道和呼吸系統,通常具有慢性梗阻性肺部病變、胰腺外分泌功能不足和汗液電解質異常升高的特徵。這個基因缺陷會導致腺體的上皮細胞無法正常分泌氯離子與異常增加鈉離與水分的再吸收,因而造成黏液水含量減少,導致分泌物變得粘稠,無法順利排出,因此細菌容易殘存,而增加感染跟發炎的危險。患者經常受反覆呼吸道感染之苦,且肺部問題的惡化,常是主要的死因。

2 囊狀纖維化 -發生率

發生率依種族而不同,在美國帶因者佔了總人口的5%,其中以北歐裔的白人發生率最高為1/3,200,帶因率約1/20-25;其他種族則較低,西班牙裔為1/9,200,非洲裔為1/15,000,亞商最為罕見約1/31,000。CF是常染色體隱性遺傳,白人中基因攜帶者佔3%.相關基因位於染色體7q(長臂)基因組DNA的250000對鹼基對上.它編碼膜相關蛋白,該蛋白稱為囊性纖維化跨膜調節基子(CFTR).最常見的基因突變,△F508,導致CFTR蛋白508位置上的苯丙氨酸殘基缺失,並且發生在約70%的等位基因中;另有30%有600種以上較少見的基因突變.CFTR的功能尚未明確,但顯然是cAMP調節的氯離子通道的一部分,並且調節著氯,鈉跨細胞膜的轉運.雜合子無異常的臨床癥狀,但存在上皮細胞膜轉運的輕度異常. 有先天性雙側輸精管缺失的患者,或其他原因造成的阻塞性無精症,一個或二個CFTR基因的突變幾率增加,或者在CFTR非編碼部位有一個不完全的點狀突變(5T).這些患者一般沒有呼吸道或胰腺疾病的證據,並且汗液氯離子的濃度處於正常,邊緣或升高.

3 囊狀纖維化 -病理學和病理生理學

病人的外分泌腺幾乎都受影響,但在分佈和嚴重程度上差異很大.受侵犯的腺體可分為三類:腺體被管腔內粘稠的和固體狀的嗜酸性物質堵塞(如胰腺,小腸腺,肝內膽管,膽囊,頜下腺);組織學正常,但產生過量分泌物的腺體,如氣管支氣管腺和十二指腸腺;組織學正常,但分泌過量的鈉和氯離子的腺體(汗腺,腮腺,小的唾液腺).十二指腸分泌物粘稠,含有異常的粘多糖.98%的成年男性患者由於輸精管發育不良或其他形式的阻塞性無精,造成不育;成年女性患者由於子宮頸分泌物粘稠,生育力降低,但許多患囊性纖維化的婦女仍能妊娠到分娩期,然而母親併發症的發生率很高.   有證據表明患兒出生時肺部組織結構正常.以後由於稠厚的粘性分泌物廣泛阻塞小氣道而導致肺部損害.梗阻和感染繼發於毛細支氣管炎和粘液膿性栓子阻塞氣道.支氣管的變化比肺實質更常見.肺氣腫表現不突出.隨著肺部病變進展,支氣管壁增厚,氣道內充滿著膿性,粘稠的分泌物,肺不張區域擴大,以及肺門淋巴結腫大.慢性低氧血症導致肺動脈肌層肥厚,肺動脈高壓和右心室肥大.許多肺部損害可能是由繼發於呼吸道嗜中性粒細胞釋放蛋白酶導致的免疫介導的炎症反應.即使在出生早期,氣管肺泡沖洗液內含有大量的嗜中性粒細胞;遊離中性彈性蛋白酶,DNA和細胞因子8的濃度增加. 在病程早期,從氣道中分離的病原菌最常見的是金黃色葡萄球菌,但隨著疾病進展,最多分離到的是假單胞菌.假單胞菌的粘液樣變種是唯一與囊性纖維化有關的病菌.洋蔥假單胞菌的移殖發生於7%以上的成年患者並且常與肺功能的迅速惡化有關.

4 囊狀纖維化 -癥狀,體征和併發症

由粘稠的胎糞引起的胎糞性腸梗阻可能是最早的徵象(參見第261節胃腸道缺陷)並且出現於15%~20%受累的新生兒中.常伴腸扭轉,腸穿孔或閉瑣,很少有例外,隨後總是出現囊性纖維化的其他特徵.囊性纖維化也可與新生兒胎糞排出延遲和胎糞梗阻綜合征相關(一種暫時的末端腸梗阻,由一個或幾個濃縮的胎糞栓子塞在肛門或結腸引起).   

在無胎糞性腸梗阻的嬰兒中,疾病的開始癥狀常由出生后體重恢復緩慢和在生后4~6周內體重增加不足所預示.   

患囊性纖維化的嬰兒由於蛋白質吸收不良,即使喂大豆蛋白配方乳或母乳,患兒仍會繼發性的出現低蛋白血症,導致水腫和貧血.   

50%的患者有肺部受累表現,常常是慢性咳嗽和喘鳴,與反覆的或慢性的肺部感染有關.咳嗽是最令人煩惱的癥狀,常伴有痰,噁心,嘔吐,並干擾睡眠.隨著病情的發展,輔助呼吸肌參與呼吸運動產生吸氣性肋間凹陷,桶狀胸,杵狀指(趾)和發紺.上呼吸道受侵害包括有鼻息肉和慢性複發性鼻竇炎.青春期病人可有生長遲緩,青春期發育延遲和活動耐力下降.青春期和成年病人的肺部併發症包括有氣胸,咯血,肺動脈高壓引起的右心衰竭.   

臨床上85%~90%的病兒有胰腺功能不足,通常在出生早期出現,以後逐漸加重.臨床表現包括大便次數頻繁,惡臭,油狀便,腹部膨隆,儘管食慾正常或旺盛,但生長發育欠佳,皮下組織和肌肉組織減少.20%的未治療嬰兒和學步兒童發生直腸脫落.臨床上還可見有脂溶性維生素缺乏的相關癥狀.   

熱天和發熱時過量出汗可引起低滲性脫水和循環衰竭.氣候乾燥的情況下,嬰兒可表現為慢性代謝性鹼中毒,皮膚有鹽結晶及有鹹味都明顯表示患有囊性纖維化.   

10%的成年病人發展成胰島素依賴型糖尿病,4%~5%的青春期和成年病人發生結節性膽汁性肝硬化伴靜脈曲張和門脈高壓.慢性和/或反覆的腹痛與腸套疊,消化性潰瘍,闌尾周圍膿腫,胰腺炎,胃食管反流,食管炎,膽囊病變或糞便異常粘稠導致的部分腸梗阻等相關.   

炎性併發症包括脈管炎和關節炎.

5 囊狀纖維化 -病理說明

肺和消化道為主要的受累臟器。粘稠分泌物堵塞支氣管以及繼發性感染,是呼吸系統的主要病理基礎。患者於出生時呼吸道無病變發現,發病早期出現支氣管腺體肥大,杯狀細胞變性,以後支氣管粘液腺分泌出粘稠分泌物,使粘膜上皮纖毛活動受到抑制,粘液引流不暢。支氣管堵塞引起肺不張和繼發性感染;反覆發作,產生廣泛支氣管炎、肺炎、支氣管擴張、細支氣管擴張、肺膿腫,逐漸引起肺部廣泛纖維化和阻塞性肺氣腫。在以上病理基礎上導致阻塞性和限制性混合的呼吸功能損害,表現為肺通氣不足,吸入氣體分佈不均,通氣與血流比例失調以及彌散功能障礙,出現缺氧和二氧化碳瀦留癥狀,最後導致呼吸衰竭;同時肺循環阻力增加,引起肺動脈高壓和肺源性心臟病。鼻息肉、慢性鼻竇炎也是常見的併發症。 粘稠分泌物阻塞胰腺外分泌管,早期出現胰管擴張、腺泡擴大形成囊腫,繼以廣泛纖維化伴細胞浸潤、萎縮,引起糖尿病。外胰腺管阻塞,胰腺酶包括胰蛋白酶、脂肪酶和澱粉酶的分泌不足或缺乏,導致消化、特別是脂肪吸收不良。  
肝臟內小膽管被粘液堵塞,引起多小葉性肝硬化、門靜脈高壓和肝功能損害,並可併發脾功能亢進。膽道阻塞可引起黃疸。膽汁缺乏對脂類的消化、脂溶性維生素的吸收、胰液和腸液的消化作用以及腸蠕動都有不良影響。粘液可使腸道上皮剝脫,結構破壞。新生兒在迴腸末端發生胎糞梗阻,為早期常見表現。汗腺分泌中氯化鈉含量明顯增高。輸精管發生纖維化阻塞,失去生育能力。女性生殖能力減退。

6 囊狀纖維化 -疾病概述

囊性纖維化(cysticfibrosis,CF)是一種侵犯多臟器的遺傳性疾病。主要表現為外分泌腺的功能紊亂,粘液腺增生,分泌液粘稠,汗液氯化鈉含量增高。臨床上有肺臟、氣道、胰腺、腸道、膽道、輸精管、子宮頸等的腺管被粘稠分泌物堵塞所引起一系列癥狀,而以呼吸系統損害最為突出。

7 囊狀纖維化 -臨床表現

呼吸系統主要表現為反覆支氣管感染和氣道阻塞癥狀。新生兒出生后數日內即可出現癥狀。早期可有輕度咳嗽,伴發肺炎、肺不張后咳嗽加劇,粘痰不易咳出,呼吸急促。患者若咳出大量膿性痰或伴咯血時,提示有支氣管擴張和肺膿腫的可能。體格檢查常見杵狀指(趾)。肺部感染的致病菌大多是金葡菌、綠膿桿菌或其他革蘭陰性桿菌。肺部產生廣泛性纖維化和肺氣腫后,有喘鳴,活動后氣急,常併發自發性氣胸或縱隔氣腫。出現缺氧和二氧化碳瀦留癥狀時,氣急加劇,紫紺,最後導致呼吸衰竭和肺源性心臟病。   

新生兒由於腸粘液分泌和粘度增加,以及因缺乏胰酶等影響蛋白質消化,故約10%有胎糞阻塞;兒童也可發生腸梗阻和直腸脫垂。胰腺分泌不足則出現腹脹、腹部隆起、排出大量泡沫惡臭糞便等消化不良癥狀,甚至發生脂肪瀉和氮溢(azotorrhea)。維生素缺乏,特別是維生素A缺乏可發生乾眼病。病兒雖食慾旺盛,飲食量足夠,但仍有營養不良和生長發育遲緩。膽道阻塞可出現黃疸,併發肝硬化時,可出現門靜脈高壓、脾機能亢進。嬰兒若出汗過多,失去大量電解質和水份,容易引起虛脫。

8 囊狀纖維化 -化驗檢查

不同病期可在X線上表現為兩肺支氣管紋理增深或分散的圈形、小片狀模糊炎症影。也可呈局限性萎陷(肺不張)、支氣管擴張、肺膿腫及肺源性心臟病的徵象。   

汗液內氯化鈉含量增加是本病的特徵。正常兒童汗液內氯含量平均為30~40mmol/L,鈉為60mmol/L。病兒汗內氯含量可高達105~125mmol/L,鈉為120mmol/L。如汗內氯含量高於60mmol/L(成人高於70mmol/L),鈉高於80mmol/L,且能排除腎上腺皮質功能不全症,即具有重要診斷意義。可用0.2%硝酸毛果芸香礆電遊子透入法刺激皮膚出汗測定電解質。但正常成年人汗液內氯化鈉含量可超出上述範圍,不適宜作出汗試驗,可抽取十二指腸液體檢查,如粘稠度增加,各種胰酶特別是胰蛋白酶減少或缺乏,即為診斷依據。其他如直腸粘膜活檢見腺管充滿粘液而擴張形成粘液層;空腸粘膜活檢發現腸粘膜絨毛消失;尿內5-羥吲哚乙酸(5 hydroxyindole acetic acid)增加等,對診斷也有參考價值。

9 囊狀纖維化 -治療

針對囊性纖維化的臨床表現和併發症,有許多可行的治療方法。治療的主要目標是防止感染、減少肺部分泌液的量和黏稠程度、改善呼吸、維持足夠的營養。為了達到這些目標,囊性纖維化的治療包括: 抗生素:對於囊性纖維化患者的肺部感染,新一代的抗生素可能更有效,比如抗生素噴霧劑,它可以將藥物直接送到氣道發揮作用。長期使用抗生素的一個最大問題是細菌可能會產生抗藥性,從而使抗生素逐漸失效。另外,長期使用抗生素還會增高口腔、咽喉、呼吸道被真菌感染的風險。粘液稀釋劑:當你氣道中的白細胞攻擊細菌時,細胞中的 DNA 會被釋放出來,使氣道中的粘液更加黏稠。α-鏈道酶噴霧劑是一種可以降解 DNA 的酶,能使粘液變得稀薄,更加容易咳出。這種藥物的副作用包括可能會刺激氣道、引起咽喉疼痛。支氣管擴張劑:支氣管擴張藥物 (例如沙丁胺醇) 可以通過吸入器或噴霧劑到達作用地點,幫助維持支氣管道的開放和清除黏稠的分泌液。支氣管引流:囊性纖維化患者往往需要通過一種人為的方法,幫助清除肺部的粘液。這一般可以通過拍打胸背來協助,即患者扒在床緣,頭朝下,然後自己或讓他人幫忙用手前後拍打胸背部,藉助重力的作用來幫助清除分泌物。患者也可以使用電動的拍打儀幫助拍打,或者使用高頻振動的充氣背心來幫助咳出分泌物。許多患有囊性纖維化的成人和兒童需要每天至少進行兩次、每次 20~30 分鐘的支氣管引流。大一些的孩子和成人可以自己學著做這些,用手或者藉助於高頻振動的充氣背心或拍背儀等電子輔助產品。年幼的孩子需要父母或其他人幫忙。口服消化酶以及加強營養:由於囊性纖維化會使消化所需的胰腺酶無法到達消化道,阻礙食物的消化和吸收,導致營養不良,因此患者應該多補充高能量的營養物、脂溶性維生素、以及包有腸溶衣的胰腺酶,它們可以幫助你增加營養,甚至增加體重。肺移植:如果你有嚴重的呼吸問題、威脅生命的肺部併發症、用於治療肺部感染的抗生素日益失效,你的醫生可能會建議你進行肺移植手術。你是否適合進行這個手術取決於許多因素,包括你全身的健康情況、特定的生活習慣以及是否有適合你的捐贈器官。肺移植是一項大手術,可能會引起嚴重的併發症,特別是術后感染。鎮痛葯:布洛芬可能會延緩某些囊性纖維化兒童的肺部病變惡化。

10 囊狀纖維化 -臨床上表徵

此一疾病會影響到多個器官及外分泌腺,因此癥狀相當多變且表現不一:

腸道

出生時因腸阻塞而解不出胎便(12%)

腸阻塞

食欲不振

生長緩慢

容易脹氣,經常性的腹痛或腹脹

腸胃道出血

腹瀉,吸收不良

腸套疊

胃食道逆流

膽管

黃疸

脂肪肝(30-60%)

胰管

脂肪吸收不良

脂溶性維生素的缺乏

脂肪便

成人患者可能因胰臟受損而導致糖尿病(8-12%)

呼吸道

經常性的呼吸道感染

長期咳嗽

反覆性的支氣管炎或肺炎

氣喘

鼻竇炎、鼻息肉

汗腺

因汗液濃縮,皮膚有鹹味

生殖系統  男性可能因輸精管的發育異常而不孕

女性第二性徵發育不良

其他 

脊柱側彎


11 囊狀纖維化 -預防

1、由於本病的病程緩慢醫務人員應認真檢查明確診斷
2、要鼓勵患者樹立戰勝疾病的信心積極配合治療
3、加強體育鍛煉增強抗病能力冬季應注意保暖
4、注意調劑飲食增加營養;吸煙者必須戒煙

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