1四環素

四環素
從放線菌金色鏈叢菌(Streptomyces aureofa-ciens)的培養液等分離出來的抗菌物質,對革蘭氏陽性菌、陰性菌、立克次體、濾過性病毒、螺旋體屬乃至原蟲類都有很好的抑制作用,是一種廣譜抗菌素,對結核菌、變形菌等則無效。其作用機制是與核蛋白體的30S亞單位結合,從而阻止氨醯基-tRNA同核糖核蛋白體結合。

2藥品名稱

通用名:四環素片
商品名:英文名:TetracyclineTablets
漢語拼音:SihuansuPian
主要成分:四環素
化學名:6-甲基-4-(二甲氨基)-3,6,10,12,12α-五羥基-1,11-二氧代-1,4,4α,5,5α,6,11,12α-八氫-2-並四苯甲醯胺。
分子式:C22H24N2O8
分子量:444.44
CAS號:60-54-8
EINECS號:200-481-9

3性狀

該鹽酸鹽為黃色結晶性粉末;無臭,味苦;有引濕性;遇光色漸變深,在鹼性溶液中易破壞失效。在水中溶解,在乙醇中略溶,在氯仿或乙醚中不溶。
密度:1.644g/cm3
熔點:172-174℃ (dec.)
沸點:790.622°C at 760 mmHg
閃點:431.953°C
蒸汽壓:0mmHg at 25°C

4藥理毒理

該品為廣譜抑菌劑,

四環素片

四環素片
高濃度時具殺菌作用。除了常見的革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌以及厭氧菌外,多數立克次體屬、支原體屬、衣原體屬、非典型分枝桿菌屬、螺旋體也對該品敏感。該品對革蘭氏陽性菌的作用優於革蘭氏陰性菌,但腸球菌屬對其耐葯。其他如放線菌屬、炭疽桿菌、單核細胞增多性李斯特菌、梭狀芽孢桿菌、奴卡菌屬等對該品敏感。該品對淋病奈瑟菌具一定抗菌活性,但耐青霉素的淋球菌對四環素也耐葯。該品對弧菌、鼠疫桿菌、布魯菌屬、彎曲桿菌、耶爾森菌等革蘭氏陰性菌抗菌作用良好,對銅綠假單胞菌無抗菌活性,對部分厭氧菌屬細菌具一定抗菌作用,但遠不如甲硝唑、克林黴素和氯黴素,因此臨床上並不選用。多年來由於四環素類的廣泛應用,臨床常見病原菌包括葡萄球菌等革蘭陽性菌及腸桿菌屬等革蘭陰性桿菌對四環素多數耐葯,並且,同類品種之間存在交叉耐葯。該品作用機制在於藥物能特異性地與細菌核糖體30S亞基的A位置結合,阻止氨基醯-tRNA在該位上的聯結,從而抑制肽鏈的增長和影響細菌蛋白質的合成。

5葯代動力

該品為四環素鹼,口服可吸收但不完全,約30%~40%的給藥量可從胃腸道吸收。口服吸收受食物和金屬離子的影響,後者與藥物形成絡合物使吸收減少。單劑口服該品250mg后,血葯峰濃度(Cmax)為2~4mg/L。多劑口服該葯250mg或500mg(每6小時服藥1次后),穩態血葯濃度分別可達1~3mg/L和1.5~5mg/L。吸收后廣泛分佈於體內組織和體液,易滲入胸水、腹水、胎兒循環,但不易透過血-腦脊液屏障,能沉積於骨、骨髓、牙齒及牙釉質中。該品可分泌至乳汁,乳汁中濃度可達母血濃度的60%~80%。蛋白結合率為55%~70%,,該品主要自腎小球濾過排出體外,腎功能正常者血消除半衰期(t1/2?)為6~11小時,無尿患者可達57~108小時,其未吸收部分自糞便以原形排出,少量藥物自膽汁分泌至腸道排出,故腎功能減退時可明顯影響藥物的清除。該品可自血液透析緩慢清除,約可清除給藥量的10%~15%。

6適應症

1.該品臨床主要用於:
⑴立克次氏體病,包括流行性斑疹傷寒、地方性斑疹傷寒、落基山熱、恙蟲病和Q熱。
⑵支原體屬感染。
⑶衣原體屬感染,包括鸚鵡熱、性病、淋巴肉牙腫、非特異性尿道炎、輸卵管炎、宮頸炎及沙眼。
⑷細菌性感染 包括回歸熱、布魯菌病、霍亂、兔熱病、鼠疫等。治療布魯菌病和鼠疫時需與鏈黴素等氨基糖苷類聯合應用。
⑸肺炎雙球菌或流感桿菌所引起的急性呼吸道感染。
⑹敏感的大腸桿菌與變形桿菌引起的尿路感染。
⑺痢疾桿菌或沙門氏菌屬引起的痢疾或腸炎。
2.由於常見致病菌對四環素類耐葯現象嚴重,僅在病原菌對該品呈現敏感時,方有指徵選用該類藥物。由於溶血性鏈球菌多對該品呈現耐葯,不宜選用於該類菌所致感染的治療。該品亦不宜用於治療溶血性鏈球菌感染和任何類型的葡萄球菌感染。
⒊ 該品可用於對青霉素類過敏的破傷風、氣性壞疽、雅司、梅毒、淋病和鉤端螺旋體病以及放線菌屬、單核細胞增多性李斯特菌感染的患者。

7用法用量

口服,成人常用量:一次0.25~0.5g,每6小時1次。8歲以上小兒常用量:每次25~50mg/kg,每6小時1次。療程一般為7~14日,支原體肺炎、布魯菌病需3周左右。

8不良反應

⒈胃腸道癥狀如噁心、嘔吐、上腹不適、腹脹、腹瀉等,偶可引起胰腺炎、食管炎和食管潰瘍的報道,多發生於服藥后立即卧床的患者。
⒉該品可致肝毒性,通常為脂肪肝變性,妊娠期婦女、原有腎功能損害的患者易發生肝毒性,但肝毒性亦可發生於並無上述情況的患者。四環素所致胰腺炎也可與肝毒性同時發生,患者並不伴有原發肝病。
⒊變態反應:多為斑丘疹和紅斑,少數患者可出現蕁麻疹、血管神經性水腫、過敏性紫癜、心包炎以及系統性紅斑狼瘡皮疹加重,表皮剝脫性皮炎並不常見。偶有過敏性休克和哮喘發生。某些用四環素的患者日晒時會有光敏現象。所以,應建議患者服用該品期間不要直接暴露於陽光或紫外線下,一旦皮膚有紅斑應立即停葯。
⒋血液系統:偶可引起溶血性貧血、血小板減少、中性粒細胞減少和嗜酸粒細胞減少。
⒌中樞神經系統:偶可致良性顱內壓增高,可表現為頭痛、嘔吐、視神經乳頭水腫等。
⒍腎毒性:原有顯著腎功能損害的患者可能發生氮質血症加重、高磷酸血症和酸中毒。
⒎二重感染:長期應用該品可發生耐葯金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌和真菌等引起的消化道、呼吸道和尿路感染,嚴重者可致敗血症。
⒏四環素類的應用可使人體內正常菌群減少,導致維生素B缺乏、真菌繁殖,出現口乾、咽炎、口角炎、舌炎、舌苔色暗或變色等。
⒐由於四環素可與牙本質和牙釉質中的磷酸鹽結合,因此服用四環素可致牙齒黃染,牙釉質發育不良及齲齒,並可導致骨發育不良。

9注意事項

對四環素類藥物過敏者禁用。
【注意事項】
⒈交叉過敏反應:各種四環素類藥物間可產生交叉過敏反應。
⒉對診斷的干擾:
⑴測定尿鄰苯二酚胺(Hingerty法)濃度時,由於四環素對熒光的干擾,可使測定結果偏高。
⑵該品可使鹼性磷酸酶、血尿素氮、血清澱粉酶、血清膽紅素、血清氨基轉移酶(AST、ALT)的測定值升高。
3.長期用藥期間應定期隨訪檢查血常規以及肝、腎功能。
4.應用該品時應飲用足量(約240ml)水,避免食道潰瘍和減少胃腸道刺激癥狀。
5.該品宜空腹口服,即餐前1小時或餐后2小時服用,以避免食物對吸收的影響。
6.下列情況存在時須慎用或避免應用該品:
⑴由於該品可致肝損害,因此原有肝病者不宜用此類藥物。
⑵由於該品可加重氮質血症,已有腎功能損害不宜應用此類藥物,如確有指征應用時須慎重考慮,並根據腎功能損害的程度減量應用。
7.治療性病時,如懷疑同時合併螺旋體感染,用藥前須行暗視野顯微鏡檢查及血清學檢查,後者每月1次,至少4次。

10相關內容

兒童用藥
在牙齒髮育期間(懷孕中後期、嬰兒和8歲以下兒童)應用該品時,四環素可在任何骨組織中形成穩定的鈣化合物,導致恆齒黃染、牙釉質發育不良和骨生長抑制,故8歲以下小兒不宜用該品。
藥物相互作用
1.與制酸葯如碳酸氫鈉同用時,由於胃內pH值增高,可使該品吸收減少,活性減低,故服用該品后1~3小時內不應服用制酸葯。2.含鈣、鎂、鐵等金屬離子的藥物,可與該品形成不溶性絡合物,使該品吸收減少。3.與全身麻醉藥甲氧氟烷合用時,可增強其腎毒性。4.與強利尿葯如呋塞米等藥物合用時可加重腎功能損害。5.與其他肝毒性藥物(如抗腫瘤化療藥物)合用時可加重肝損害。6.降血脂葯考來烯胺或考來替泊可影響該品的吸收,必須間隔數小時分開服用。7.該品可降低避孕藥效果,增加經期外出血的可能。8.該品可抑制血漿凝血酶原的活性,所以接受抗凝治療的患者需要調整抗凝葯的劑量。
規格
按C22H24N2O8計算⑴0.05g⑵0.125g⑶0.25g

貯藏

遮光,密封,在乾燥處保存。

11使用危害

它們自1948年問世以來,陸續被應用於臨床,並已成為應用最多,最廣泛的廣譜抗菌素了。但在1956年,有人發現了四環素會使牙齒變色的副作用,隨後還發現了它甚至會使指甲和鞏膜變色。而在中國直至70年代中期才引起重視。已有大量資料證實,長期反覆使用四環素,有可能影響牙齒的發育和形成,不但使牙齒變黃,還會引起牙釉質發育不良(牙齒表面不光滑,出現小凹陷)或牙齒畸形。四環素著色的牙齒常有牙齒的鈣化不良,因此更容易發生磨損,更容易患齲齒。四環素類藥物不僅會使乳牙受影響,還會累及恆牙。而且往往是恆牙著色更深,受損害更大。據國內的調查報告,四環素引起的乳牙變色發病率為49.40%,恆牙的發病率則高達75.63%。
如今,牙齒美白已成為一種時尚,很多人都夢想著能擁有一口潔白如皓的健康牙齒。但現實中,有很多的人正被一口色素牙困擾著,特別是四環素牙,更成了眾多經歷了上世界60年代末70年代初的中國人心中永久抹之不去的傷痕。
許多人在少年兒童時的牙齒都是潔白可愛的,但服用過四環素之後,它的副作用引起乳牙色素沉著和牙釉發育不良,從而使牙齒髮黃、變灰。不但牙的表面變黃、變灰暗,而且其深部(牙本質)也同時變性。根本原因在於牙齒裡面沉積著大量的四環素絡合物,使鈣離子不能進入牙齒部位,抑制了鈣離子成骨成牙的作用。
在中國20歲和40歲之間的患者,有很大一部分為自己小時候使用四環素藥物導致的牙齒顏色的問題而苦惱。都埋怨自己小的時候一有病就用四環素。實際上在當時四環素是一個很普及的抗生素。因為當時抗菌效果良好,所以使用廣泛。等到發現它會導致牙齒著色的臨床副作用的時候,已經悔之晚矣,已經耽誤了整整一代人牙齒的健康。

12物質毒性

文獻、期刊報道的毒性作用試驗數據
編號
毒性類型
測試方法
測試對象
使用劑量
毒性作用
1
急性毒性
口服
成年女性
600 mg/kg/15D
1.行為毒性——嗜睡
2.胃腸道毒性——腸道運動減少或便秘
3.腎、輸尿管和膀胱毒性——尿量減少
2
急性毒性
多種途徑
成年女性
310 mg/kg
1.胃腸道毒性——噁心、嘔吐
2.肝毒性——黃疸,其他未分類
3.營養和代謝系統毒性——代謝性酸中毒
3
急性毒性
口服
大鼠
807 mg/kg
詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
4
急性毒性
腹腔注射
大鼠
310 mg/kg
詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
5
急性毒性
靜脈注射
大鼠
129 mg/kg
詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
6
急性毒性
口服
小鼠
678 mg/kg
詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
7
急性毒性
腹腔注射
小鼠
120 mg/kg
詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
8
急性毒性
皮下注射
小鼠
400 mg/kg
詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
9
急性毒性
靜脈注射
小鼠
157 mg/kg
詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
10
急性毒性
口服
豚鼠
1875 mg/kg
詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
11
慢性毒性
口服
大鼠
2500 ug/kg/5D-I
1.血液毒性——血清成分發生變化 (如TP、膽紅素、膽固醇)
2.生化毒性——抑制或誘導磷酸酶
3.生化毒性——抑制轉氨酶活性、改變了轉氨酶空間結構
12
慢性毒性
口服
大鼠
6 mg/kg/30D-I
1.胃腸道毒性——其他變化
2.腎、輸尿管和膀胱毒性——尿中成分發生變化
3.免疫系統毒性——免疫應答下降
13
慢性毒性
口服
小鼠
10 ku/kg/5D-I
1.免疫系統毒性——細胞免疫應答減少
2.免疫系統毒性——體液免疫應答減少
3.生殖毒性——前列腺,精囊,考伯氏腺,附屬腺體發生變化
14
慢性毒性
口服
140 mg/kg/2W-I
1.內分泌毒性——其他變化
15
突變毒性

大腸埃希氏菌
2 ug/disc

16
突變毒性
口服
螞蚱
5 mg

17
突變毒性
腹腔注射
小鼠
110 mg/kg/24H (持續)

18
生殖毒性
未報告
成年女性
200 mg/kg,雌性受孕 34-35 week(s) after conception
1.生殖毒性——新生兒晚產
19
生殖毒性
未報告
成年女性
80 mg/kg,雌性受孕 1-39 week(s) after conception
1.生殖毒性——對新生兒有其他影響
20
生殖毒性
口服
大鼠
10 mg/kg,雌性受孕 8-21 天後
1.生殖毒性——影響新生兒的行為
21
生殖毒性
口服
大鼠
863 mg/kg,lactating female 4 天 post-birth
1.生殖毒性——影響新生兒的行為
2.生殖毒性——新生兒身體變化
22
生殖毒性
口服
大鼠
413 mg/kg,lactating female 3 天 post-birth
1.生殖毒性——影響新生兒的行為
2.生殖毒性——新生兒身體變化
23
生殖毒性
吸入
大鼠
100 ug/m3/24H,雌性受孕 1-20 天後
1.生殖毒性——胚胎或胎兒死亡
24
生殖毒性
吸入
大鼠
1 mg/m3/24H,雌性受孕 1-20 天後
1.生殖毒性——產生額外的胚胎結構 (如胎盤、臍帶)
25
生殖毒性
肌肉注射
大鼠
700 mg/kg,雌性受孕 8-14 天後
1.生殖毒性——植入后死亡率增加
26
生殖毒性
未報告
大鼠
3 mg/kg,雌性受孕 9-14 天後
1.生殖毒性——胚胎或胎兒死亡
27
生殖毒性
口服
小鼠
700 mg/kg,哺乳期雌性出生14天後
1.生殖毒性——皮膚和皮膚附件發育異常
28
生殖毒性
靜脈注射
哺乳動物
55 mg/kg,雌性受孕 8-18 天後
1.生殖毒性——胎兒毒性(如胎兒發育不良,但不至死亡)
[3-41]
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