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妊娠期急性脂肪肝

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妊娠期急性脂肪肝又稱產科急性假性黃色肝萎縮,是妊娠晚期特有的致命性少見疾病。該病起病急驟,病情變化迅速,臨床表現與暴發性肝炎相似,既往文獻報道母兒死亡率分別為75%和85%,但如能做到早期診斷、早期治療、及時終止妊娠,可降低母親死亡率,嬰兒死亡率可降至58.3%。

1 妊娠期急性脂肪肝 -流行病學

本病最早是Stander和Cadden在1934年提出此病,Sheehan於1940年作了充分描述。1966年Haemmerlin估計本病的發生率<3/100萬;而Finley1989年指出其發病率約1/13000,近年來隨著對本病進一步的認識,AFLP的發病率有所增加AFLP發生在妊娠28~40周,多見於妊娠35周左右的初產婦,妊娠期高血壓疾病雙胎和男胎較易發生。

2 妊娠期急性脂肪肝 -病因

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AFLP的病因不明,由於AFLP發生於妊娠晚期,且只有終止妊娠才有痊癒的希望,故推測妊娠引起的激素變化,使脂肪酸代謝發生障礙,致遊離脂肪酸堆積在肝細胞和腎、胰、腦等其他臟器造成多臟器損害。近年來已有多例複發病例和其子代有遺傳缺陷報道,故有人提出可能是先天遺傳性疾病此外病毒感染、中毒、藥物(如四環素)、營養不良、妊娠期高血壓疾病等多因素對線粒體脂肪酸氧化的損害作用可能也有關。

3 妊娠期急性脂肪肝 -發病機制

妊娠期急性脂肪肝妊娠期急性脂肪肝
AFLP的主要病理改變是肝細胞內大量的脂肪微滴浸潤肝臟的總體結構不發生改變,肝細胞腫脹,胞質內充滿脂肪滴,脂肪滴微小,並且在胞漿中圍繞在胞核的周圍,HE染色組織切片上見許多獨特的空泡進一步發展見少量的、大片的脂肪空泡,可能與脂肪變性有關,但炎症壞死不明顯。用特殊脂肪油紅O染色,細胞中的脂肪小滴可見特殊染色,陽性率更高。病情開始在肝小葉中心帶和中間帶,以後發展到門脈區的肝細胞。病情進一步惡化,腎臟、胰腺、腦組織等臟器均有微囊樣脂肪變性。

由於膽小管阻塞或肝內膽汁堆積,約40%的妊娠期脂肪肝存在膽汁淤積的組織學特點炎症雖然不是AFLP的獨特表現,但也很常見(50%)嚴重的AFLP可表現為稀疏的小片狀壞死,但不是大片的、全小葉的壞死。當組織學改變不典型時要與肝炎鑒別。

電鏡檢查細胞核位於細胞的中央,周圍充滿脂肪滴。線粒體腫脹,基質的密度增加。脂肪滴由遊離脂肪酸組成,不是三醯甘油。分娩結束后肝臟的病理改變迅速改善,無後遺症,不會發展為肝硬化。


病理改變

AFLP的主要病理改變是肝細胞內大量的脂肪微滴浸潤肝臟的總體結構不發生改變,肝細胞腫脹,胞質內充滿脂肪滴,脂肪滴微小,並且在胞漿中圍繞在胞核的周圍,HE染色組織切片上見許多獨特的空泡進一步發展見少量的、大片的脂肪空泡,可能與脂肪變性有關,但炎症壞死不明顯。用特殊脂肪油紅O染色,細胞中的脂肪小滴可見特殊染色,陽性率更高。病情開始在肝小葉中心帶和中間帶,以後發展到門脈區的肝細胞。病情進一步惡化,腎臟、胰腺、腦組織等臟器均有微囊樣脂肪變性。 
由於膽小管阻塞或肝內膽汁堆積,約40%的妊娠期脂肪肝存在膽汁淤積的組織學特點炎症雖然不是AFLP的獨特表現,但也很常見(50%)嚴重的AFLP可表現為稀疏的小片狀壞死,但不是大片的、全小葉的壞死。當組織學改變不典型時要與肝炎鑒別。
電鏡檢查細胞核位於細胞的中央,周圍充滿脂肪滴。線粒體腫脹,基質的密度增加。脂肪滴由遊離脂肪酸組成,不是三醯甘油。分娩結束后肝臟的病理改變迅速改善,無後遺症,不會發展為肝硬化。

4 妊娠期急性脂肪肝 -臨床表現

起病初期僅有持續性噁心、嘔吐乏力、上腹痛或頭痛數天至1周出現黃疸且進行性加深,常無瘙癢。腹痛可局限於右上腹,也可呈彌散性。常有高血壓蛋白尿水腫,少數人有一過性多尿和煩渴如不分娩病情繼續進展,出現凝血功能障礙(皮膚瘀點、瘀斑消化道出血齒齦出血等)、低血糖意識障礙、精神癥狀及肝性腦病、尿少、無尿和腎功能衰竭,常於短期內死亡。

5 妊娠期急性脂肪肝 -診斷

AFLP易發生於妊娠晚期,初產婦、妊高征、多胎是AFLP的高危因素,一半以上的AFLP伴有妊高征。診斷除根據病史、臨床特點外可參考輔助檢查,確診則依賴於組織學檢查。

6 妊娠期急性脂肪肝 -鑒別診斷

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1.急性重症病毒性肝炎肝臟衰竭是急性重症病毒性肝炎的主要表現,臨床上與AFLP極為相似,應特別注意鑒別。急性重症病毒性肝炎的血清免疫學檢查往往陽性(包括肝炎病毒的抗原和抗體檢測);轉氨酶極度升高,往往>1000U/L;尿三膽陽性。血尿酸升高不明顯,白細胞計數正常,腎功能異常出現較晚。外周血塗片無幼紅細胞及點彩細胞。肝組織學檢查見肝細胞廣泛、大片狀壞死,肝小葉結構破壞。

2.妊娠期肝內膽汁淤積症妊娠期肝內膽汁淤積症表現為瘙癢、轉氨酶升高、黃疸、膽汁酸升高;而AFLP無瘙癢和膽汁酸的升高。妊娠期膽汁淤積症的組織學改變主要是肝小葉中央毛細膽管中膽汁淤積,胎盤組織亦有膽汁沉積;而AFLP的肝細胞主要是脂肪小滴浸潤,胎盤無明顯改變。

3.妊高征肝損和HELLP綜合征AFLP的腎曲小管上皮細胞有遊離脂肪酸沉積,腎曲小管的重吸收障礙,導致水鈉滯留,出現噁心嘔吐、高血壓、蛋白尿、水腫等類似於妊高征的表現;同時重症的妊高征亦可出現肝功能、腎功能和凝血功能的障礙;當妊高征進一步發展,出現HELLP綜合征時其臨床表現和實驗室檢查與AFLP十分相似。兩者之間的鑒別一定要引起臨床重視。妊高征先兆子癇和HELLP綜合征極少出現低血糖和高血氨,這不僅是重要的鑒別要點,而且是AFLP病情嚴重程度的標誌,預示肝臟衰竭和預后不良。肝區超聲和CT檢查對鑒別診斷有幫助,但明確診斷只能依靠肝組織活檢。妊高征先兆子癇很少出現肝功能衰竭和肝性腦病,肝臟組織學檢查示門脈周圍出血,肝血竇中纖維蛋白沉積,肝細胞壞死;肝組織可見炎性細胞浸潤肝組織的免疫組化檢查,腫瘤壞死因子(TNF)和嗜中性彈性蛋白酶的染色十分明顯。

有時兩者的臨床表現十分類似,且二者可能同時存在,臨床鑒別十分困難。由於兩者的產科處理一致均為加強監測和及早終止妊娠,因此臨床鑒別不是主要矛盾。

7 妊娠期急性脂肪肝 -癥狀

起病初期僅有持續性噁心、嘔吐、乏力、上腹痛或頭痛,數天至1周出現

  孕婦
黃疸且進行性加深,常無瘙癢。腹痛可局限於右上腹,也可呈彌散性。常有高血壓、蛋白尿、水腫,少數人有一過性多尿和煩渴,如不分娩病情繼續進展,出現凝血功能障礙(皮膚瘀點、瘀斑、消化道出血、齒齦出血等)、低血糖、意識障礙、精神癥狀及肝性腦病、尿少、無尿和腎功能衰竭,常於短期內死亡。

8 妊娠期急性脂肪肝 -治療

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處理時期的早晚與本病的預后密切相關,保守治療母嬰死亡率極高,應儘可能早期行肝穿刺確診。到臟器衰竭後有出血傾向時做肝穿刺危險不宜進行確診后應迅速分娩和給予最大限度的支持治療。

1.一般治療卧床休息給予低脂肪低蛋白、高碳水化合物,保證足夠熱卡,靜滴葡萄糖糾正低血糖;注意水電解質平衡,糾正酸中毒。

2.換血或血漿置換國外使用3倍於血容量的血換血,配以血液透析,對1例AFLP多臟器衰竭患者治療獲得成功。血漿置換治療可清除血液內的激惹因子,增補體內缺乏的凝血因子減少血小板聚集,促進血管內皮修復,此治療方法國外多用,並取得較好療效。

3.成分輸血大量冰凍新鮮血漿治療可獲得血漿置換療法類似效果可根據情況給予紅細胞、血小板、人血白蛋白、新鮮血等。

4.保肝治療維生素C支鏈氨基酸(六合氨基酸)、三磷腺苷(ATP)輔酶A等。

5.腎上腺皮質激素短期使用以保護腎小管上皮宜用氫化可的松每天200~300mg靜滴。

6.其他根據病情應用抗凝劑和H2受體阻滯劑,維持胃液pH>5http://www.huoguan.com不發生應激性潰瘍。腎功能衰竭利尿無效后可透析療法、人工腎等治療使用對肝功能影響小的抗生素,如氨苄西林6~8g/dhttp://www.huoguan.com,防治感染。

7.產科處理AFLP一旦確診或被高度懷疑時,無論病情輕重、病情早晚,均應儘快終止妊娠,理由如下:

(1)本病可迅速惡化危及母胎生命。

(2)AFLP迄今尚無產前康復的先例,大多數患者的肝功能在產後迅速改善,且只有在產後才開始改善。立即分娩的措施已使母兒存活率明顯升高。

(3)本病發生於近足月,分娩對胎兒影響不大。當AFLP與暴發性肝炎不能鑒別時,早期終止妊娠可改善前者的預后,也不會使後者的預后更加惡化。

終止妊娠的方式是經剖宮產,還是經陰道分娩,目前尚無一致意見。一般認為宮頸條件差或胎位異常者,因力求迅速分娩,多採用剖宮產,術中採取局麻或硬膜外麻醉,不用全麻以免加重肝損害。若胎死宮內,宮頸條件差,短期不能經陰道分娩的也應行剖宮產分娩。剖宮產時如凝血機制障礙,出血不止經用宮縮劑等保守治療無效者,應行次全子宮切除術后禁用鎮靜、止痛劑。若條件許可胎盤功能好,引產陰道分娩的結果也較好。

產後仍需支持療法,應用廣譜抗生素預防感染注意休息,不宜哺乳。經上述治療,多數產婦病情改善,預后良好。肝臟損害一般在產後4周能康復無慢性肝病後遺症少數患者雖經迅速終止妊娠及上述各種方法治療,病情繼續惡化的,可考慮肝臟移植文獻報道對不可逆肝衰者肝移植確能提高生存率。

9 妊娠期急性脂肪肝 -預后

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據文獻報道,1970年前的AFLP的孕產婦死亡率高達92%,1980年前的孕產婦死亡率為80%。近10年來AFLP的預后明顯改善,有文獻報道低於10%,降低孕產婦死亡率的關鍵是早期診斷和及時終止妊娠。大部分孕婦終止妊娠后迅速改善,無明顯後遺症。但也有報道出血性休克后出現持續性昏迷和垂體功能低下等後遺症,有1例尿崩症。

一般認為AFLP患者再次妊娠不會複發文獻報道至少有25例AFLP患者再次妊娠不會複發,17例有一次正常妊娠4例有二次正常妊娠但目前認為AFLP有複發可能,從1990年以來,至少有6例複發的報道。第1例的二次AFLP均通過肝活檢證實。第2例的前兩次妊娠發生AFLP,因剖宮產終止妊娠新生兒存活,但於6個月時死亡屍體解剖發現新生兒肝臟脂肪變性,自由脂肪酸的β氧化能力缺乏。第三次妊娠無AFLP,但新生兒也因自由脂肪酸β氧化能力缺乏而死亡。第3例第一胎因AFLP發生死胎5年後第二次妊娠,於妊娠36周發生AFLP急診剖宮產,母兒預后良好其他3例的AFLP複發的病例,母兒的預后均良好。因此,有AFLP史的孕婦要告知複發的可能,在以後的妊娠中一定要加強臨床和實驗室的監測在原發和複發的AFLP中,首發癥狀往往十分相似。

直到1985年,圍生兒的死亡率為50%左右。早期終止妊娠可以大大改善圍生兒預后,一般認為存活的新生兒的預后良好。由於考慮到AFLP與遺傳有關,因此AFLP孕婦分娩的新生兒要密切隨訪,是否存在先天性的肝酶缺乏影響線粒體的自由脂肪酸的β氧化能力行皮膚成纖維細胞培養可以確診。

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