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妊馬雌酮是從妊馬尿中提取的一種水溶性天然結合型雌激素,淺黃色無定形粉末,無臭或微臭,溶於水。可與生理鹽水或右旋糖酐配用,忌同酸性溶液配伍。可有噁心、嘔吐、乳房脹等。肝功能不全者慎用。

1 妊馬雌酮 -基本資料

妊馬雌酮妊馬雌酮

藥物名稱:妊馬雌酮
英文名稱:COnjugatedEstrogens
藥物別名:結合型雌激素
英文別名:Premarin
藥物說明:片劑,0.625mg、1.25mg、2.5mg。注射液:1ml:20mg。
藥物類別:性激素及促性激素

2 妊馬雌酮 -藥物概述

妊馬雌酮毛細血管
妊馬雌酮是從妊馬尿中提取的一種水溶性天然結合型雌激素,其中含50%-65%雌酮硫酸鈉和20%-35%孕烯雌酮硫酸鈉。其作用與雌酮、雌二醇相同,特點是口服有效,不易被肝臟滅活,且副作用較小。尚有較好的止血作用,能促使血管周圍酸性粘多糖增加,並增強毛細血管和小血管壁;同時能使凝血酶原、第v凝血因子等增加,可控制毛細血管出血及手術出血等。

亦可肌注,經15—60分鐘生效。臨床用於卵巢功能不全、子宮發育不良、功能性子宮出血、絕經期綜合征、老年性陰道炎及前列腺癌等。還用於鼻出血、婦產科出血及手術時出血。

3 妊馬雌酮 -葯動學

妊馬雌酮生殖系統
妊馬雌酮、炔雌醇和己烯雌酚三者的作用基本相似,只是妊馬雌酮的作用約比己烯雌酚強20倍。1.對生殖系統的影響。妊馬雌酮促使末成年女子第二性徵和性器官的發育成熟。對成年女子除保持第二性徵外,能在下丘腦-垂體系統的反饋調節下,使子宮內膜發生一系列的變化,產生周期性月經。還能增強子宮活動,並提高子宮平滑肌對縮宮素的敏感性。促進陰道上皮增生和表層細胞發生角化。

妊馬雌酮還能通過對腺垂體和下丘腦的反饋作用,促進或抑制促性腺激素釋放,間接影響卵巢的形態和功能。2.對乳腺的作用可刺激乳腺導管和腺泡的生長發育。通過刺激腺垂體合成和釋放催乳素或抑制下丘腦分泌催乳素抑制激素,均可增加催乳素的分泌。大劑量則抑制泌乳,可能在乳腺水平干擾催乳素的作用。

3.對代謝的影響有輕度瀦鈉作用,可激活血漿中腎素――血管緊張素系統,增強成骨細胞活性和增加骨骼鈣鹽沉積,降低糖耐量,降低血膽固醇。

4.對凝血過程的影響。妊馬雌酮可作用於多種凝血因子,如使凝血因子、Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ增加,對抗凝血酶Ⅲ的活性有抑制作用。

4 妊馬雌酮 -作用機制

妊馬雌酮卵泡
1.子宮發育不全、閉經或月經過少繼發性或原發性卵巢功能過低所致雌激素分泌不足可影響子宮、外生殖器及第二性徵的正常發育,妊馬雌酮與孕激素序貫應用可產生類似青春期的生理變化。

2.更年期綜合征婦女進入更年時期,卵巢功能逐漸減退,垂體和卵巢之間的激素平衡失調,雌激素分泌減少,而垂體促性腺激素增加。多數人通過適應性調整逐漸達到新的功能平衡,但少數人可產生一系列自主神經系統功能紊亂,出現失調癥狀如面頰潮紅、頭痛、畏寒、噁心、失眠、健忘、心悸、煩躁以及嚴重精神失常等,稱為更年期綜合征。補充妊馬雌酮可改善癥狀,對於因雌激素不足引起的老年性陰道炎及女陰乾枯症,局部用藥也能奏效。

3.功能性子宮出血某些婦女因妊馬雌酮水平較低,子宮內膜創面修復不良所引起的子宮持續性少量出血,應用雌激素類藥物能促進子宮內膜增生,修復出血創面。可使因妊馬雌酮水平波動而發生的不規則子宮出血停止。還能減少因卵巢功能低下,子宮內膜萎縮或增生不良所致的出血。

妊馬雌酮垂體
4.乳房脹痛(回奶)停止授乳時的乳房脹痛,用較大劑量妊馬雌酮即能消除。

5.前列腺癌一般認為前列腺癌的發生可能與雄激素的作用有關,大劑量妊馬雌酮通過抑制垂體促性腺激素分泌,導致睾丸萎縮和雄激素產生減少。此外,也能對抗雄激素的作用,因而可治療前列腺癌。

6.骨質疏鬆絕經后和老年性骨質疏鬆症用妊馬雌酮治療,可減少骨質吸收,防止骨折發生。

7.痤瘡(粉刺)多見於青春期的男女,是雄激素刺激皮脂腺活動,引起皮脂腺堵塞和繼發性感染所致。妊馬雌酮類藥物能抑制雄激素分泌,並對抗雄激素作用,故有治療作用。

5 妊馬雌酮 -用法用量

妊馬雌酮妊馬雌酮
口服,一般0.5mg~2.5mg/次,1~3次/日;前列腺癌7.5mg/日,分次服;絕經期綜合征0.625mg~3.75mg/日。肌內注射,20mg/次。功能性子宮出血,注射生效后改為口服,2.5mg~7.5mg/日,連服20日(最後5日加服孕激素)。

片劑:與更年期有關的中重度血管舒縮症:1.25mg/日,周期性口服(服用3周,停用1周)。萎縮性陰道炎:900µg-1.25mg,周期性給葯。雌激素低水平,女性性腺機能減退:2.5-7.5mg/日。卵巢切除或原發性卵巢功能不足:1.25mg/日。骨質疏鬆症:625µg/日,周期性給葯。

晚期雄激素依賴性前列腺癌:1.25-2.5mg,每日3次。某些乳腺癌和男性的某些轉移性疾病:10mg/次,每日3次,一個療程至少3個月。可根據病人不同情況和用藥后的不同反應適當調整劑量。

6 妊馬雌酮 -注意事項

妊馬雌酮血栓
已知或懷疑患乳腺癌的婦女,除非用於治療經適當選擇的轉移性乳腺癌的病例。已知或懷疑患雌激素依賴性贅生物。已知或懷疑妊娠。未能確診的生殖道出血。活動性血栓性靜脈炎或血栓栓塞。有血栓性靜脈炎、血栓形成以及血栓栓塞的病史,而這些疾病的出現與先前使用妊馬雌酮相關(用於治療乳腺惡性腫瘤例外)。

肝功能不全者慎用。當肝功能受損的病人使用妊馬雌酮時,由於他們雌激素代謝能力差,因此,對於這類病人應慎用妊馬雌酮。較長時間和較大劑量服用,增加患子宮癌的危險,乳腺癌的發生率也可能會增高。還可增加血栓性疾病的危險。

7 妊馬雌酮 -不良反應

妊馬雌酮小腸
有噁心、嘔吐等胃腸道反應及乳房腫痛等。長期使用可發生靜脈血栓,引起膽囊疾病。注射液:突破性出血,月經量改變,閉經。子宮良性腫瘤增大。乳房疼痛。噁心、嘔吐、腹痛、脹氣、膽汁淤積。罕見噁心、嘔吐及皮膚髮紅,已報道主要是由於注射太快引起。

片劑:噁心和嘔吐,乳房觸痛或增大,突破性出血,月經量改變,子宮良性腫瘤增大。性慾改變。體液瀦留,水腫、頭痛、頭暈,皮膚出現暗黑斑。

8 妊馬雌酮 -注射液製劑

妊馬雌酮子宮
妊馬雌酮注射液:由於體內激素水平失衡引起的異常子宮出血,一次注射25mg,靜脈注射或肌肉注射。最好進行靜脈注射,因為用這種藥方式可指望產生較快的治療效果。如有必要,6-12小時重複一次。立即開始雌激素-孕激素循環法,如用混合雌激素,每天用3.75-7.5mg,分次服用(用片劑時),連用20天。在療程的最後5-10天,應給予口服孕激素。在此後的2-5天內可出現藥物撤退性出血。重要的一點是治療必須繼續進行且不能減量,否則將發生突發性出血。

上述口服雌-孕激素的療法應重複應用,從月經周期的第五天開始用,再用3個周期,此後撤葯並評估病人對藥物的需求。假如突發性出血在這20天療程結束之前發生,應停止治療,在月經的第5天再恢復用藥。

不良反應:注射液:突破性出血,月經量改變,閉經。子宮良性腫瘤增大。乳房疼痛。噁心、嘔吐、腹痛、脹氣、膽汁淤積。罕見噁心、嘔吐及皮膚髮紅,已報道主要是由於注射太快引起。

靜脈用藥時應嚴格遵守常規使用規範,應緩慢靜注以防止皮膚髮紅的發生。

9 妊馬雌酮 -片劑製劑

妊馬雌酮妊馬雌酮
片劑:與更年期有關的中重度血管舒縮症:1.25mg/日,周期性口服(服用3周,停用1周)。萎縮性陰道炎:900µg-1.25mg,周期性給葯。雌激素低水平,女性性腺機能減退:2.5-7.5mg/日。卵巢切除或原發性卵巢功能不足:1.25mg/日。骨質疏鬆症:625µg/日,周期性給葯。晚期雄激素依賴性前列腺癌:1.25-2.5mg,每日3次。

某些乳腺癌和男性的某些轉移性疾病:10mg/次,每日3次,一個療程至少3個月。可根據病人不同情況和用藥后的不同反應適當調整劑量。

不良反應:片劑:噁心和嘔吐,乳房觸痛或增大,突破性出血,月經量改變,子宮良性腫瘤增大。性慾改變。體液瀦留,水腫、頭痛、頭暈,皮膚出現暗黑斑。

10 妊馬雌酮 -用藥須知

在重組溶液前應保存於冰箱內。可溶於按1:1配製的生理鹽水和10%葡萄糖溶液。不能與水解蛋白、抗壞血酸(維生素C)或其他酸性溶液相配製。重組溶液立即使用:用5mL的滅菌注射用水(USP)稀釋,配成約5mL,使成5mg/mL的淺黃色溶液。稀釋液應緩慢加入,使其衝擊瓶壁。

溫和地搖動,不要劇烈震蕩。多次使用:用5mL滅菌注射用水(USP)稀釋,其餘按上述方法操作,該溶液為5mg/mL的重組溶液。一般不推薦將本葯與其他藥物同時輸注。然而在急診時,出於權宜之計,當已經開始輸液時,將其注入輸液針頭近端的輸液管中也非不可取。但此時,必須考慮輸液的配伍禁忌。

11 妊馬雌酮 -使用說明

妊馬雌酮雌二醇
本品系內含雌酮硫酸鈉53%~61%和孕烯雌酮硫酸鈉23%~30%,作用與雌酮、雌二醇相似,有較好的止血作用。肝功能不全者慎用。注射用該葯僅作短期使用。在開始使用任何一種雌激素之前,應完整地收集病人的用藥史和家族史。疑為體內激素水平失衡導致的子宮出血病例,一旦出血停止,應對病人進行全面的體格檢查,尤其應注意盆腔器官及乳房的檢查。如若確診,應採用適當的措施以防再出血。

當肝功能受損的病人使用妊馬雌酮時,由於他們雌激素代謝能力差,因此,對於這類病人應慎用妊馬雌酮。因為妊馬雌酮可影響鈣、磷代謝,因此,妊馬雌酮應慎用於與高血鈣相關的代謝性骨病和腎功能不全的病人。較長時間和較大劑量服用,增加患子宮癌的危險,乳腺癌的發生率也可能會增高。還可增加血栓性疾病的危險。

藥物控制異常子宮出血失敗或者未能預測地再次出血是刮宮術的指征。由於注射用本葯僅適用於快速而短暫地提高雌激素的水平,因此使用時並不出現長期口服妊馬雌酮引起的種種影響。

12 妊馬雌酮 -治療子宮內膜癌

妊馬雌酮眼結膜
在用藥之前,應對病人進行全面地體格檢查,尤其是盆腔器官及乳房。在開始治療后6個月內,應再進行一次體格檢查。此後,每年應進行一次體檢,同時,應包含上述的檢查要點。如病人需要接受外科手術治療時,應通知病理科醫生,在病人手術時要送標本進行病理學檢查。

對於患有惑懷疑有肝臟疾病的病例,應定期進行肝功能檢查。在藥物治療中又發生不正常的陰道出血,應使用吸引器或診斷性刮宮術以排除子宮的惡性腫瘤。儘管口服妊馬雌酮用於避孕的用量與多種血栓栓塞、血栓形成以及血管疾病的危險性增加有關,但迄今為止並未觀察到絕經後婦女應用雌激素者有關此類危險性的增加。然而,內科醫生應警惕血栓性疾病的早期徵象(包括血栓性脈管炎、視網膜血栓形成、腦栓塞和肺栓塞)。如這類疾病發生或可疑存在,應立即中止妊馬雌酮的治療。

妊馬雌酮婦女慎用
妊馬雌酮療法應慎用於轉移性癌和高鈣血症的病人。已有三個獨立性的、回顧性研究報道了絕經后雌激素治療和子宮內膜癌危險增加之間的關係。然而,這些研究缺乏有關病人方面的某些重要的內在危險因素(尤其是治療前的雌激素水平),也未說明妊馬雌酮的給藥方式。妊馬雌酮在臨床使用時必須考慮與子宮內膜癌的潛在關係。但是,目前根據這些資料,使用妊馬雌酮和子宮內膜癌之間的因果關係還難以確定。

13 妊馬雌酮 -用藥過量

用藥過量據報道,少年兒童大量攝入口服妊馬雌酮避孕藥並未發生急性、嚴重的疾病。過量雌激素可引起噁心和女性撤退性出血。

14 妊馬雌酮 -對絕經後婦女心血管功能的影響

妊馬雌酮心臟
目的:探討妊馬雌酮替代療法對絕經婦女心臟和周圍血管功能的影響。

方法:隨機選擇22例有更年期癥狀的絕經婦女(20例自然絕經,2例子宮切除),採用多普勒超聲測定妊馬雌酮治療前後心血管轎流動力學參數,統計學分析採用配對t檢驗。結果:服用后左心室收縮末期容積減小,射血分散和短軸縮短率增高,治療前後差異顯著性意義;左心室舒張功能差異無顯著性意義。左頸內動脈、左大腦中動脈和左視網膜中動脈舒張期最小流速增大,搏動指數和阻力指數減小。

結論:妊馬雌酮可改善絕經婦女的心臟功能,降低周圍血管阻力。

15 妊馬雌酮 -對前列腺癌的治療

妊馬雌酮前列腺
前列腺癌是男性生殖系最常見的惡性腫瘤,發病隨年齡而增長,其發病率有明顯的地區差異,歐美地區較高。據報道僅次於肺癌,在男性是癌症死亡的第二位。中國以前發病率較低,但由於人口老齡化,近年來發病率有所增加,同時由於對前列腺癌的診斷方法的不斷改進,如酸性磷酸酶的放射免疫測定,前列腺液的乳酸脫氫酶的測定,經直腸的超聲顯像,CT檢查以及前列腺穿刺針改進等,使前列腺癌得以早期診斷,也使前列腺癌的發病率有所增加。

前列腺癌的病因尚未查明,可能與遺傳、環境、性激素等有關。前列腺分泌功能受雄激素睾九酮調節,促性腺激素的黃體生成素髮揮間接作用。幼年閹割者從不發生前列腺癌。

妊馬雌酮骨細胞
癥狀:前列腺癌早期無癥狀。當癌腫引起膀骯頸及后尿道梗阻時可出現癥狀,血尿較少,部分病人以轉移癥狀就診,表現為腰背痛,坐骨神經痛等。故對男性原發灶不明的轉移癌,應排除前列腺癌。侵及膀骯頸后尿道,有尿道狹窄炎性癥狀,尿頻、尿急、尿痛、血尿和排尿困難。患者有慢性消耗癥狀,消瘦、無力、貧血。在早期階段,病人並沒有一點特徵。隨著病情的發展,病人可能會注意到以下情況:尿頻、尿急、尿瀦留、排尿時有辛辣的感覺、難以形成尿流、血尿、排尿疼痛、骨頭疼痛。已到前列腺癌晚期的病人可能還帶有以下複雜情形:骨髓壓抑症、骨瘤轉移、副腫瘤綜合症、含鈣量高、疼痛、高尿酸、胸膜滲漏、腿部腫脹。

診斷:①直腸指檢:發現堅硬結節,正確率達80%;②經直腸穿刺或經會陰切開前列腺活檢更為準確;③血清酸性磷酸酶測定:可明顯升高。④B超,同位素掃描:前列腺均有改變。⑤X線:尿道造影后尿道膀骯頸移位;脊椎、骨盆、股骨、胸骨攝片,見有轉移性骨質破壞病灶。

妊馬雌酮β細胞
治療:根據前列腺癌的分期,採用的治療方案如下:A1期治前列腺增生時偶然發現的癌症,病變局限,多數分化良好,大部分病人病情穩定,發展緩慢,僅有1%左右可能死於癌症。由於預后良好,一般不主張立即行前列腺根治手術或放射、內分泌治療。可定期隨訪,行直腸指檢和B超檢查,測定血酸性磷酸酶。可以按照醫師的要求,適量服用妊馬雌酮等之類的藥物,也可配合中醫藥治療以控制其發展。

A1期不作治療者可能有35%的患者腫瘤出現進展,因此應該考慮行前列腺根治切除術或放射治療。B1期腫瘤多數分化較好,但在手術時發現有5%-20%的患者已出現淋巴轉移,故應行前列腺癌根治切除術,同時要配合的使用藥物,如妊馬雌酮等。根治術后15年無癌生存率達50%-70%。

16 妊馬雌酮 -治療子宮發育不良

子宮發育不良又稱幼稚子宮,一般指青春期后子宮仍小於正常,俗稱「子宮小」。這樣的患者常伴有月經稀少、停經或閉經。

妊馬雌酮已烯雌酚
臨床表現:月經遲潮伴月經稀少、痛經甚至月經不潮,常常是子宮發育不良的重要臨床表現。女性到了性發育期的年齡,月經遲遲不來,或是月經稀少,乳房又不見明顯隆起,陰毛稀少,即使月經來了,量也特別少,這種情況就應提高警惕,不妨用B超查個究竟。

診斷以及治療:患者的月經量極少,婚後無生育。直腸-腹部診可捫及小而活動的子宮。治療方法仍主張小劑量妊馬雌酮加孕激素序貫用藥,一般可自月經第5日開始每晚口服己烯雌酚0.25mg或0.625mg妊馬雌酮,連服20日,第16日始服甲羥孕酮4mg,每日2次,連用5日,共服4-6個周期。

 

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