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委內瑞拉馬腦脊髓炎

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委內瑞拉馬腦脊髓炎在1935年首先報道於哥倫比亞,翌年蔓延至委內瑞拉,1938年,Kubes和Rios兩氏在委內瑞拉的一次嚴重流行中從一匹病驢分離到病毒,並確定為與東部馬腦炎脊髓炎和西部馬腦炎脊髓炎不同的疾病。

1 委內瑞拉馬腦脊髓炎 -疾病概述

委內瑞拉馬腦脊髓炎(Venezuelan equine encephalomyelitis,VEE),是由委內瑞拉馬腦脊髓炎病毒(venezuelan equine encephalomyelitis virus,VEEV)引起的一種由節肢動物傳播,季節性明顯,主要侵害中樞神經系統的流行性疾病。

2 委內瑞拉馬腦脊髓炎 -分佈危害

委內瑞拉馬腦脊髓炎在1935年首先報道於哥倫比亞,翌年蔓延至委內瑞拉,1938年,Kubes和Rios兩氏在委內瑞拉的一次嚴重流行中從一匹病驢分離到病毒,並確定為與東部馬腦炎脊髓炎和西部馬腦炎脊髓炎不同的疾病。   
委內瑞拉馬腦脊髓炎發生於南美、中美諸國以及美國南部的一些州,南起南緯14°的秘魯南部,北至北緯28°的美國得克薩斯州的中部,包括厄瓜多、哥倫比亞、委內瑞拉、哥斯大黎加、尼加拉瓜、宏都拉斯、薩爾瓦多、瓜地馬拉、巴拿馬、特立尼達和墨西哥,都發生過本病。1935年以來,逐年或每隔幾年就在哥倫比亞、委內瑞拉、特立尼達等國家不斷出現新的流行。1969年厄瓜多暴發本病,並傳播給秘魯,幾個月後又傳給瓜地馬拉、薩爾瓦多、宏都拉斯和尼加拉瓜。1970年傳至哥斯大黎加和墨西哥。1971年傳至美國。本病引起嚴重的經濟損失,而且危害人類。在1970年哥斯大黎加的一次嚴重流行中,某些馬群的自然感染率高達43%,感染馬的死亡率達64%,在哥倫比亞1967年的一次流行中,就死亡馬匹50000-100000匹,顯然與當時媒介昆蟲活動有關,在馬匹暴發本病的同時,常見人類病例的發生。患者大多呈流感樣癥狀,但也有出現神經癥狀者,特別是兒童,有較高的死亡率。在1962-1963年哥倫比亞和委內瑞拉的一次馬匹嚴重流行中,分別有3000和23283人發病,死亡20人和156人,在1969年厄瓜多的一次流行中,馬匹死亡27000匹,並有32000人發病,死亡190人。

3 委內瑞拉馬腦脊髓炎 -疾病病原

委內瑞拉馬腦脊髓炎病毒是披膜病毒科(Togaviride)、甲病毒屬(Alphavirus)。細胞培養物內以及實驗動物神經組織和其他組織內的病毒粒子的形態特徵基本一致,蚊體器官內的病毒粒子亦然,一般呈球狀,表面具有明顯的微細突起,負染時的病毒粒子直徑為60-70nm,內有30-35nm直徑的核衣殼,呈五角形或六角形,外有囊膜。超薄切片中的病毒粒子直徑為55nm,有一電子密度高的中空核心及清楚的暈圈,這個暈圈就是帶有突起的囊膜,瀕死期鼠腦的神經細胞內通常含有許多毒漿灶,直徑達1μm左右,由細顆粒狀或細纖毛樣物質構成,灶內含有病毒核衣殼,但也有些病毒核衣殼附著在毒漿灶的表面,同時在整個細胞漿中也有大量分散的核衣殼,核衣殼隨後移行至胞漿膜,並在通過胞漿膜時獲得囊膜,最後出芽,逸出於細胞外或進入細胞漿的空泡內,細胞外的病毒粒子較少成堆存在,但當空泡中集聚大量病毒粒子,而在細胞崩潰后空泡仍能保持其原來結構時,往往可在細胞外看到這種病毒粒子的大量堆集狀態。   
用強毒毒株感染,於18-20h內死亡的小鼠腦細胞內,較少見到完全的病毒增殖過程,雖然幾乎在每個神經細胞內都能找到核衣殼,但其數量遠比毒力較低而引起較長病期的毒株為少,細胞外的帶囊膜病毒粒子也要少得多,極少見到成堆的病毒粒子,這是動物機體死亡太快,影響了病毒粒子充分發育的緣故。   
VEE病毒的特性與西部馬腦脊髓炎(WEE)和東部馬腦脊髓炎(EEE)病毒相似。紫外線和60℃加熱可在短期內使病毒滅活,對乙醚敏感,能凍干保存,迅速冷凍后保存於-70℃,也是保存病毒的良好方法,病毒對酸敏感,pH8.0-9.0的環境中最為穩定,胰蛋白酶不能破壞病毒的感染性,50%甘油(加緩衝劑)能長期保存病毒,具有凝集鵝、鴿和雞雛紅細胞的能力,只是VEE病毒不像WEE和EEE病毒那樣,用甲醛液作同樣的處理不能使它滅活。VEE病毒的組織培養細胞範圍基本上與WEE和EEE病毒一樣,它在雞胚內易於生長,接種后的雞胚在48h內死亡,VEE病毒能在Vero細胞、BHK21細胞、L細胞、倉鼠腎原代細胞和豚鼠細胞內增殖,接毒48h后發生細胞發生病變,原代雞胚細胞培養物是可供生產致弱VEE(TC-83株)疫苗之用的細胞培養物,詳細內容參見東、西部馬腦脊髓炎。   
VEE病毒能產生堅強而持久免疫力。在控制1969年那次大流行時,使用了美國陸軍科學家生產的供人使用的一種弱毒疫苗。對流行區邊緣上的馬群進行了疫苗接種,以建立一道人工屏障來限制VEE的擴散。在流行區內也進行了疫苗接種。疫苗接種后7-10天內,使疫情得到了控制。接種過疫苗的地區里出現了完全的保護作用。在太平洋沿岸平原上建立的50km寬的一道免疫帶,阻止了VEE向瓜地馬拉、墨西哥擴散,然而1970年這個強毒株卻突破了該免疫屏障,到達哥斯大黎加,然後到墨西哥,最後於1971年到達美國;1970年、1971年,在瓜地馬拉和尼加拉瓜均沒有出現流行,說明該弱毒疫苗能賦予抵抗該病的持久保護力。懷孕母馬的疫苗接種有可能對正發育中的胎兒起到影響發育的作用。  沒有證據證明,接種EEE或WEE的疫苗也能預防VEE。WEE或EEE抗體在馬體內的存在可能會抑制疫苗產生可檢出的VEE抗體。因此建議在高度受危脅地區中的馬要再次接種疫苗。

4 委內瑞拉馬腦脊髓炎 -流行病學

馬屬動物是自然條件下最敏感的動物,除馬、驢、騾外,還曾從許多野生脊椎動物和鳥類分離出委內瑞拉馬腦脊髓炎病毒,在實驗感染時,家兔、豚鼠和小鼠對這種病毒特別敏感,此外,鴿、猴、大鼠、狗、貓和小反芻獸也有易感性,實驗室人員多次受到感染,說明人對病毒有很高的易感性。 Walter氏等(1972年)應用強毒株給馬進行人工接種,接種后24-48h出現病毒血症,血液的感染效價每毫升可達10個小鼠半數致死量,病毒血症效價高於10個小鼠半數致死量的病馬,大多發生神經癥狀,神經癥狀一般發生於人工接種的5天之後,實驗感染率有時可高達75-83%。 雞和候鳥對VEE易感,鳥類的病毒水平一般低於哺乳動物,這就揭示了自然循環可能主要發生於哺乳動物和昆蟲中,而不發生於鳥類。   
委內瑞拉馬腦脊髓炎病毒通過直接接觸對人也有極高的感染力,當有單蹄獸的疾病流行時,人類患病者也不罕見,在患者鼻咽腔的沖洗液中能查出病毒,說明人是通過上呼吸道感染的,並不需要媒介昆蟲的傳播,經過2-5天的潛伏期后發生的臨診癥狀與流行性感冒非常相似。在32%的病變曾見到程度不同的神經癥狀。   
委內瑞拉馬腦脊髓炎的傳播方式為馬→蚊→馬,馬是媒介昆蟲蚊的主要傳染源,庫蚊族的蚊子帶喙蚊和端突曼蚊以及蚊屬蠅子,是VEE的已知野外媒介,其中黑色庫蚊可能是最主要的昆蟲媒介,真實曼蚊,真實曼蚊、全族曼蚊和兇猛鱗蚊對VEE病毒的實驗室感染有易感性,蚊、螯蠅和蚋等僅可能起著機械傳播的作用,在流行病學上不佔重要地位。   
患委內瑞拉腦炎的病馬在病毒血症期間,血液中的含毒量極高,每毫升可達10個小鼠半數致死量。而對墳的感染閾值為每毫升10個小鼠半數致死量。據估計,一匹病毒血症馬可在一夜之間使幾千個蚊感染。病馬血液中的病毒含量甚至高於腦組織。1969年委內瑞拉分離到的幾個毒株都是由病馬血液中獲得的,馬屬動物在實驗感染后的1-2天內開始出現病毒血症,蚊在吸入病毒血后,病毒在中腸細胞中增殖,2-4天後進入體腔和血淋巴。隨後侵入所有器官和組織,例如卵巢、肌肉和唾液腺。病毒在蚊體丙增殖,卻並不損害蚊的生活能力。因此,感染蚊終生具有感染性,長達幾周,甚至幾個月。病毒在蚊體內的潛伏期,即由吸入感染血到具有感染性所需的時間,隨環境溫度和蚊種而不同。伊蚊和曼蚊在26-27℃溫度下的潛伏期為8-12天,鱗蚊可能更短一些。   
人、猴、蝙蝠和樹獺等也可出現臨診癥狀,生10個小鼠LD50/ml的毒血症,這就達到了蚊感染閾值。人與這些動物可能在委內瑞拉馬腦脊髓炎的流行傳播中起輔助作用。病馬可由鼻液、尿、糞和乳中排出病毒,也曾有過馬與馬之間直接接觸感染的報道。人經呼吸道發生實驗室感染的病例也有多起報道。但這些並非自然條件下委內瑞拉馬腦脊髓炎的重要傳播途徑。熱帶森林沼澤地區嚙齒動物中傳播的委內瑞拉馬腦脊髓炎病毒,雖然也能引起這些動物發生較高效價的病毒血症,形成嚙齒類動物→蚊→嚙齒類動物的傳播環。但循環於嚙齒類中的委內瑞拉馬腦炎病毒,也就是所謂的地方株,對馬沒有毒力或者毒力很低,不能使馬發病,而且這些毒株在血清學上也與使馬發病的毒株不同。這就產生了一個問題:沒有病馬時,委內瑞拉馬腦脊髓炎病毒強毒株是怎樣持續存在於自然界?目前的一些解釋,包括:
①在流行間歇期,委內瑞拉馬腦脊髓炎強毒株活存於蚊或某些生活期較長的媒介昆蟲體內,從而耐過夏蟄和冬眠期;
②強毒株感染可能長期存在於蝙蝠、野鼠、樹獺等小哺乳動物體內,甚至渡過冬眠期;
③強毒株病毒辣以潛伏感染的方式長期活存於病後恢復或健康動物體內;
④由自然循環於嚙齒類中的地方株病毒中不斷地變異和產生出強毒流行株。以上的四種解釋,雖都有一定的證據,但都不能完全說明問題,有待進一步研究。   
本病的流行速度決定於下列一些因素:馬匹移動的程度,媒介昆蟲的數量和種類以及敏感動物的數量和密度等等,病毒血症期間的病馬遷移是本病流行蔓延的一個十分重要因素。

5 委內瑞拉馬腦脊髓炎 -臨診癥狀

委內瑞拉馬腦脊髓炎常呈雙相熱型,第一相時體溫增高,有病毒血症,第二相時有中樞神經癥狀,除高熱外,共濟失調,眼球震顫,下唇下垂,失水及虛脫,此病一般經過24-72h的潛伏期以後發生熱反應,病畜在臨診上表現沉鬱、下瀉、腹痛、脈搏加快,食慾喪失和體重迅速減輕,當病情稍好時,體溫於2-4天後又降至正常否則發熱持續,病畜愈益衰弱,多於2-4日內死亡。 人感染委內瑞拉馬腦脊髓炎病毒時,多呈現流感樣頭痛,發熱、肌痛和衰弱,潛伏期2-5天,部分患者特別是兒童可能出現神經癥狀。

6 委內瑞拉馬腦脊髓炎 -機理病理

蚊子是本病主要的傳播媒介,一旦蚊子被感染,病毒可在蚊子體內繁殖,使其終身帶毒,並在蚊子繁殖季節把病毒傳給人、家畜和鳥類,除蚊蟲外,其他節肢動物如雞蟎、雞虱、寄生性臭蟲以及斑點蜱能一代又一代地垂直傳播感染,但傳播能力遠不及蚊子。   
當病毒通過媒介昆蟲侵入動物體內后,在侵入門戶和(或)鄰近的局部淋巴結內複製,引發第一期病毒血症,此時的病毒只侵犯神經系統以外的組織器官,並大量複製,從而引起第二期高滴度病毒血症,處於第二期病毒血症的動物便是節肢動物媒蟲的傳染源,神經組織以外的組織器官感染也可直接引起臨診癥狀在網狀內皮、橫紋肌、結締組織、骨髓以及淋巴組織中複製,導致淋巴細胞骨髓細胞耗空和(或)壞死,這是馬呈全身性發熱的原因,病毒經血源性擴散后,可經幾條途徑進入中樞神經系統,如

①越過中樞神經系統的毛細血管內皮細胞被動擴散;

②在血管內皮細胞中複製,釋放病毒粒子進入腦實質;

③脈絡膜和室管膜感染,侵入腦脊髓液;

④攜帶病毒的炎性細胞或淋巴細胞進入腦實質,一旦病毒進入腦實質,直接損傷神經原,使其失去功能,在中樞神經系統內複製的病毒不在進入循環。   
本病剖檢時肉眼不見明顯變化,嚴重病例僅表現為腦膜水腫,腦實質充血,水腫和點狀出血,尤其是間腦和脊髓呈噴霧狀出血點與局灶性壞死。   
在病程初期(1天或1天內),腦灰質和軟化病灶中有局灶性嗜中性白細胞浸潤,血管內皮細胞尤其是靜脈的內皮細胞腫脹,常見透明血柱和由嗜中性白細胞組成的柱子,血管周圍出血,水腫,並由淋巴細胞與嗜中性白細胞浸潤而形成血管套。2天後嗜中性白細胞逐漸消失,血管套轉為淋巴細胞性,呈典型的非化膿性腦炎,且有局灶性和瀰漫性小膠質細胞增長。Hurst氏曾描述與波那病(Borna disease)相似的核內包涵體,但一般很難發現,最嚴重的病變位於大腦皮質,尤其是腦前區,嗅球和視神經區,也可見於丘腦與海馬回,從丘腦尾開始炎症減輕,神經核群出現非選擇性損傷,小腦病變輕微,炎症見於深部核群和散發於皮質、脊髓背角,腹角均發生較高變化,分佈無規律性,不侵犯半月神經節。

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