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小兒急性非淋巴細胞性白血病

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1 小兒急性非淋巴細胞性白血病 -簡介

急性髓細胞性白血病(acute myeloid leukemia,AML)在分子生物學改變及化療反應方面,兒童AML與成人(<50歲)相似。嬰幼兒的AML比成人易發生髓外白血病。

2 小兒急性非淋巴細胞性白血病 -病因

(一)發病原因
  1.病因 兒童白血病的病因尚不明了,可能的發病因素包括以下幾方面。
  (1)理化因素:迄今為止,雖有大量有關環境因素與白血病發病相關性的研究,但確定的相關因素只有電離輻射。如苯和電離輻射的暴露與AML發病有關,但能明確的個體致病因素僅占發病數中的極少部分。對日本廣島、長崎原子彈爆炸地區生存者的研究發現,原子彈爆炸5~15年後白血病的發病率增加,AML的發病率增高20倍,其高峰在接受輻射后6~8年。白血病的發生危險性與接受的放射劑量有關。而對三里島和切爾諾貝利核事故的隨訪研究尚未發現與兒童白血病發病的相關性。孕期吸煙也增高AML的發病率。在第二腫瘤中,AML是一種較常見的類型,主要與先前烷化劑如環磷醯胺、氮芥、白消安等暴露有關,常發生於第一腫瘤4~5年後,可先表現為骨髓增生異常綜合征(MDS)再發展為AML,但在10~12年後AML的發病機會減少。除此以外,鬼臼毒素類藥物VP-16的暴露與第二腫瘤性AML的發病有關,其發病時間常較烷化劑誘發者早。20世紀50年代有報道認為在孕婦子宮接受X線照射會增加兒童患白血病的危險,但現在對此觀點尚存爭議。目前也有研究認為雙親在懷孕前低水平的射線接觸會增加嬰兒白血病的危險。多中心的研究表明母親孕前、孕中及父親職業接觸殺蟲劑、除莠劑、殺真菌劑等與兒童白血病的發病有關。
  電磁場與白血病發病的相關性早在20世紀70年代已有報告。而此後的大系列研究未證實低強度電磁場與兒童白血病及其他兒童腫瘤發病有關的假設。近年來自美國、加拿大及英國的研究結果認為暴露於高強度磁場(>0.4μT)下可能增加急性白血病的患病危險,而低強度磁場對機體的影響甚微。
  最近的研究還表明家用有機溶劑與兒童急性白血病的發生有關。
  職業接觸苯與成人急性白血病的發生密切相關。儘管兒童ALL不可能由職業接觸所致,但環境中的苯濃度日益增加可能是兒童ALL的病因之一。有研究報道居住於交通要道或加油站附近(100m以內)的兒童,發生白血病的危險性增加,此結果基於生態學研究,確切的相關性有待進一步研究證實。中國對1000餘名白血病患兒研究結果顯示。有46%的家庭在患兒確診前6個月內進行過室內裝修。苯導致兒童白血病的可能機制與兒童的個體易感性強、兒童毒物代謝酶,如細胞色素p4502E1、髓過氧化物酶(MPO)、谷 胱甘肽硫轉移酶(GSTs)等的基因多態性以及兒童體內存在固有的基因缺陷等有關。
  (2)病毒:尚未證實與AML發病有關的病毒。
  (3)遺傳因素:至今在大多數兒童AML中未能證實遺傳因素的參與,偶有同胞發病或家族性發病的報告。唐氏綜合征患兒發生AML的機會比正常人群高14倍。在同卵雙胎中,若一胎在6歲前發病,則另一胎髮病的機會約為20%;在1歲以前發病者,另一胎髮病的機會大大增加;而一胎在6歲以後發病者,另一胎的發病機會則較6歲前發病者明顯下降。一些先天性骨髓性疾病中發生AML的機會也增加。現已證明某些遺傳性綜合征,如21-三體綜合征(Down syndrome)及Fanconi貧血與白血病的易感性密切相關。英國及美國的研究表明2.3%~2.6%的兒童急性白血病與遺傳因素有關。
  對所有類型白血病患者的同胞、雙親及後代的調查未發現有腫瘤高發的現象。雖有同胞相繼發生白血病的報告,但發生率極低。同卵雙胞胎髮生白血病的概率比異卵雙生者大。祖父、雙親、同胞當中有遺傳性缺陷者與多種類型ALL的發病有關,其中包括肌肉骨骼疾病、胃腸疾病、變態反應性疾病、遺傳性心臟病及肺部疾病等。
  由於近年已有足夠多的長生存病例,有學者對長生存患者的後代進行了白血病相關危險性的調查,結果未發現該人群發生白血病的危險性增加。同時對健康生存的兒童白血病患兒進行了染色體穩定性的檢查,無論在對照組還是博來黴素誘導畸變組均未發現染色體不穩定性的增加。與健康人群對照研究發現長生存ALL患兒的後代中先天性畸形者並無增加。
  遺傳與環境因素在兒童ALL的發生中具有相互作用。組織相容性白細胞抗原(HLA)被認為是白血病易感的遺傳性危險因素之一。其相關性表現為在男性中最普通的等位基因HLA-DR53、HLA-DRB1★04表達增強。並且在ALL患者中發現HLA-DRB1★04的純合基因、編碼HLA-DR53特異性明顯增強。HLA-DRB1★04的純合基因與ALL的相關性在男性患者表現尤為突出。HLA-DR53與H-2Ek之間的交叉反應通過一些致癌病毒廣泛地模仿HLA-DR53免疫優勢抗原決定簇,而且在臨近HLA-DRB4基因上額外數量的DNA證明HLA-DRB1★04可能是兒童ALL的遺傳因素之一。在60例兒童ALL和78例新生兒DQA1和DQB1的等位基因對照研究中發現男性患者DQA1★0101/★0104和DQB1★0501比正常對照發生率高。這個結果提示在ALL患者中有男性相關的易感HLA系。
  有人研究了轉移酶和細胞色素P-450基因在兒童腫瘤中的作用。這兩種酶均參與致癌物代謝並構成成人多種癌症的高危因素,並通過NAT1和NAT2編碼的N-乙醯轉移酶參與香煙、環境及食物中的芳香胺的生物轉化。這些快速和緩慢的乙醯化作用等位基因在多種成人實體腫瘤中起修飾作用。低葉酸鹽攝取或作為亞甲基四氫葉酸還原酶(methylene tetrahydrofolate reductase,MTHFR)多態性結果的葉酸鹽代謝的改變均與神經管缺陷及一些癌症有關。MTHFR多態性的改變導致胸腺嘧啶核苷池增加和高質量DNA合成,為白血病的發生提供保護,尤其與發生染色體易位的白血病密切相關。
  Wiemels等報告了MTHFR多態性與MLL基因重排的嬰兒白血病及TEL-AML1陽性或超二倍體兒童白血病的相關性。這些研究結果為兒童白血病不同分子生物學亞型可能有不同的病因提供了證據,同時也提示葉酸鹽在兒童白血病發生中所起的作用。Krajinovic等發現GSTML裸基因型和CYP1A1基因型可有意義地預測ALL的發病危險。當NAT2緩慢乙醯化時,通常被認為與其他高危基因型如GSTML裸基因型、CYP1A★2A基因型共同作用,增加發生白血病的危險。Davies等研究發現GSTML裸基因型是對兒童AML(特別是FAB分型中的M3和M4)有預測意義的基因型。這些研究結果提示了基因與環境因素的相互作用在兒童白血病發病中的可能作用。
  嬰兒白血病近80%伴有發生於11q23染色體上的遺傳學異常,形成MLL融合基因。11q23也常見於應用拓撲異構酶Ⅱ抑製劑所致的繼發性白血病(AML)。因此Ross等學者推測嬰兒白血病可能與暴露於自然狀態下的拓撲異構酶抑製劑(包括咖啡因、變種的水果和蔬菜)有關,並進行了多中心的研究,結果未發現拓撲異構酶Ⅱ抑製劑類食物與各種類型ALL發病的相關性。但拓撲異構酶Ⅱ抑製劑類食物補充量增加與AML的發病具有明顯的相關性。最近的體內研究證明,食物中天然存在的生物類黃酮與食品添加成分一樣可引起在MLL基因斷裂點區域的位點特異的DNA切割。這些結果提示母親攝入生物類黃酮可誘發MLL基因斷裂並可能在子宮內導致染色體易位,從而導致嬰兒白血病的發生。吸煙、飲酒、服用某種特定的中藥和導致DNA損傷的藥物,接觸殺蟲劑可增加與MLL基因改變相關的急性白血病的發病危險。
  2.既往病史 2117例ALL和650例AML的調查中發現,Down綜合征、先天性心臟病、胃腸道畸形在ALL患兒中多見;Down綜合征、智力發育遲緩、先天性心臟病在AML中多見。
  3.生物學特徵 AML存在逃脫順序化死亡調控的機制,部分細胞永生化。在M3中已明確由於t(15;17)造成PML/RARa融合,阻斷了對細胞的正常分化調控。在AML治療中易產生多葯耐葯,有多種耐葯機制參與,包括P糖蛋白,它由多葯耐葯基因家族中的MDR編碼,主要功能為主動泵出多種進入細胞的藥物而使腫瘤細胞獲得耐藥性。鈣通道阻滯葯和環胞黴素A可阻斷P糖蛋白的功能。AML常見的特徵性染色體異常有M2的t(8;21)和t(3;21),M3的t(15;17)和t(11;17),M4Eo的inv(16)。
  4.形態學分類 根據較公認的法、英、美(FAB)形態學分類,將AML分為M1至M7七個類型,各型特徵見表1。
  (二)發病機制
  1.細胞癌基因與病毒癌基因 病毒、電離輻射、化學物質等如何導致白血病,機制並未完全清楚。細胞的增殖、分化和衰老死亡都是由基因決定的,顯然細胞的惡性轉化也必然與基因的某種改變相關聯。現知動物和人類細胞以及某些種類的病毒株中都存在能誘導正常細胞惡性轉化,並使其獲得新生物特性的腫瘤基因,前者稱為細胞癌基因(cell oncogene)或原癌基因,後者稱為病毒癌基因(virus oncogene)。細胞癌基因原是正常基因的成員,他們在細胞增殖、分化、衰老死亡進程的一定時期起作用,並受內在機制的調節和節制,當這些基因異常激活轉為腫瘤基因時,就具有了致癌活性。研究表明病毒癌基因並非是病毒本身固有的,而是在反覆感染宿主過程中由宿主細胞的DNA片段通過重組插入到病毒基因組中的。
  2.癌基因的激活 細胞癌基因異常激活轉化為癌基因,是通過基因DNA結構的改變和調控失調獲得的。這些包括:
  (1)點突變:基因DNA鏈上一個至數個核苷酸序列發生改變是為點突變,例如癌基因ras就是由細胞癌基因ras突變而來;
  (2)染色體重排:由於染色體易位、倒位、缺失等改變導致基因或其調控區DNA結構和序列改變是癌基因激活的常見方式。典型的例子是Ph染色體的形成,它是t(9;22)(q34;q11)易位形成,即9號染色體上細胞癌基因c-ABL易位到22號染色體上斷裂處並形成BCR/ABL融合基因而激活;
  (3)基因擴增:這些基因可複製成多套拷貝,其中部分拷貝脫離染色體形成雙微粒體,部分可再次整合進染色體,因此蛋白產物增加,並可能使細胞惡性轉化。
  3.關於抑癌基因 近年研究發現人體細胞內存在著能夠抑制腫瘤形成的基因,稱為抑癌基因(tumor suppressor gene),迄今報告的人類抑癌基因有RB,P53,P16,WTI等近十種。由於基因的突變、缺失可致抑癌基因的異常失活,結果往往使細胞癌基因過度表達而發生細胞轉化。我們曾用PCR-SSCP(single stranded conformational polymorphism)分析和DNA印跡雜交法檢測了31例兒童急性淋巴細胞白血病患兒的P16抑癌基因缺失及點突變情況,結果發現P16基因缺失率(包括點突變)為25.8%,其中純合子缺失:B-ALL為16%,T-ALL為33%,點突變則兩型中各1例。說明由於基因缺失及點突變導致P16基因滅活,在急性淋巴細胞白血病中有較高的發生率,提示與疾病的發生、發展以及預后都有密切關係。
  4.病毒癌基因的致癌機理 誘發動物和成人T細胞白血病的病毒幾乎都是C型反轉錄病毒,感染宿主細胞后,以病毒的RNA為模板在反轉錄酶和DNA多聚酶作用下合成了雙鏈前病毒DNA,並進一步整合進宿主細胞的DNA中。病毒癌基因整合進宿主細胞后可以被激活表達而誘導細胞惡性轉化,也可以受宿主細胞的遺傳調控處於靜止期,當在射線或化學物質等作用下激活時可誘發腫瘤。新近提出的病毒基因產物的反式調節作用從另一方面解釋了HTLV-1型病毒的致癌作用。即這類病毒某些基因能編碼一種特殊的蛋白因子,該因子不僅能增加病毒的複製而且可選擇性啟動宿主細胞的一定基因,例如誘導白介素2(IL-2)及其受體合成增加,進而促使T細胞惡變。
  5.關於細胞凋亡 凋亡(apoptosis)是一種基因指導下的細胞主動性自我消亡過程,它是正常胚胎髮生過程和成人組織器官發育中細胞清除的正常途徑,當凋亡通路受到抑制或阻斷就可使細胞永生化而惡變。凋亡涉及到一系列的基因調控,促進凋亡的基因有Fas,Bax,ICE,P53等,抑制凋亡的基因包括Bcl-2,Bcl-XL等。凋亡理論的提出不僅為白血病病因學和發病機制研究開闢了新領域,而且為白血病的治療和耐藥性研究提供了新思路。現知許多治療白血病的藥物如阿黴素、順鉑、依託泊苷、放線菌素D、氨甲蝶呤、阿糖胞苷等都能誘導白血病細胞發生凋亡。我科曾經研究過高三尖杉酯礆誘導HL-60白血病細胞的凋亡作用,發現該葯主要是通過激活Fas蛋白,下調Bel-2蛋白,從而啟動凋亡程序的。許多耐藥性研究指出,白血病細胞對誘導凋亡藥物的敏感性與細胞內Bcl-2基因的表達水平有關,Bcl-2表達水平越高則敏感性越差,因此檢測白血病細胞Bcl-2表達水平可衡量化療敏感性和估測預后。

3 小兒急性非淋巴細胞性白血病 -治療

(一)治療
  AML治療原則是有效藥物聯合強化療、注意誘導緩解及繼續治療中的藥物劑量強度和給葯時間強度,小劑量長期維持治療對AML的無病生存率無影響。治療合理時,5年無病生存率為30%~45%。
  1.誘導治療 國際常用的誘導治療方案為DA方案,即柔紅霉素40mg/m2,1次/d×3天;阿糖胞苷(Ara-C)75~100mg/次,每12小時1次×7天。中國特有的三尖杉鹼對兒童AML也有效,與阿糖胞苷(Ara-C)聯合為HA方案,即(H)三尖杉鹼4mg/m2,1次/d×9天;阿糖胞苷(Ara-C)75~100mg/次,每12小時1次×7天,其誘導緩解率與DA方案相似。80%~85%初治病人在1~2個療程后獲得緩解。
  2.繼續化療 AML在緩解后可再繼續用原方案1~2療程作為鞏固治療。從目前進展來說,包含大劑量阿糖胞苷(Ara-C)的方案可改善AML的預后。常用方法為阿糖胞苷(Ara-C)每次2g/m2,每12小時1次×6次;聯合柔紅霉素40mg/m2×2天或依託泊苷(VP-16)160mg/m2×2天,每2~3周1個療程,在鞏固治療之後連續3個療程作為強化治療。與AML不同,ALL需較長期的低劑量維持化療,但在AML中需連續的骨髓抑制性化療,持續化療至12個月左右即可停葯,延長化療時間並不改善預后,持續化療方案可用HA、DA、大劑量阿糖胞苷(Ara-C)交替,注意整個治療期蒽環類抗腫瘤類藥物累積劑量,一般控制在350mg/m2以下。具體療程安排。
  維A酸(全反式維A酸)對M3有效,可誘導其分化成熟,60%~70%病人在單用維A酸后可獲得緩解,但如不加用化療,仍複發。目前主張對M3病人用3~10天維A酸後起用AML誘導化療,並按AML繼續化療。維A酸的應用可明顯減少化療誘導的DIC發生率,化療聯合維A酸的治療方式對無病生存率的影響優於單用化療,維A酸在緩解后間斷給葯,如每2~3個月給7~14天,化療仍按AML進行。
  3.中樞神經系統浸潤預防 對M4、M5需與ALL相仿的鞘內化療作中樞神經系統浸潤預防。對其他AML是否需預防尚有爭論。
  4.骨髓移植 AML預后較ALL明顯差,特別是有高危因素者更差,因此對這部分病人如有HLA相合的相關家屬供體應考慮作異體基因造血幹細胞移植。自身造血幹細胞移植是否有效尚有爭論,多數報告為與常規化療者無差異。
  5.複發與再治 AML複發后再治困難,尤其是治療中複發者,如能獲得再次緩解,應爭取在短期內作異體基因造血幹細胞移植,因再次緩解時間常短暫。
  (二)預后
  較為公認的影響AML預后的不良因素,有以下幾點:
  1.起病時白細胞總數>100×109/L。
  2.AML為第二腫瘤。
  3.細胞遺傳學示單倍體7,及由MDS轉化而來的AML。
  除此以外,巨脾、M4或M5、1個療程未獲緩解也被認為是影響預后的不良因素。

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