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小兒獲得性免疫缺陷綜合征

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1 小兒獲得性免疫缺陷綜合征 -概述

  小兒時期的獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome , AIDS) 即小兒艾滋病, 是由人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV) 侵入小兒機體淋巴系統引起的傳染病。AIDS 為目前人類最為嚴重的傳染病之一。

2 小兒獲得性免疫缺陷綜合征 -癥狀體征

  小兒感染HIV 后,約經過5 年左右的潛伏期才出現癥狀,絕大多數宮內HIV 感染的嬰兒在出生時無臨床癥狀、體格檢查正常。15%~25%圍生期HIV感染的嬰兒在生后數月發病,以後每年約以10%的比例增加。發病後在1~5 年內死亡,少數病兒可存活9 年或更長。故小兒艾滋病的臨床經過較成人艾滋病更為兇險。在確診艾滋病之前,患兒常出現一些非特異性的臨床表現,包括輕度生長遲緩,肝脾腫大,全身淋巴結腫大,間歇發熱,非特異性間歇性腹瀉和慢性皮膚感染等,易與兒科其他疾病混淆而延誤診斷。故應提高警惕,詳細詢問病史,在疾病的鑒別診斷中考慮HIV 感染的可能。

  1.臨床分期 1994 年美國疾病控制中心根據臨床表現將HIV 感染分為以下4期:無臨床表現(N)、輕度臨床表現(A)、中度臨床表現(B)和嚴重臨床表現(C)。

  (1)無臨床表現期(N):無任何感染的癥狀和體征,或僅有輕微臨床表現中的一個情況。

  (2)輕微臨床表現期(A):具有下列兩個或更多的表現,但無中度和嚴重臨床表現期的臨床徵象:

  ①淋巴結腫大(>0.5cm,發生於2 個部位以上,雙側對稱分佈)。

  ②肝臟腫大。

  ③脾臟腫大。

  ④皮炎。

  ⑤腮腺炎。

  ⑥反覆或持續性上呼吸道感染、鼻竇炎或中耳炎。

  (3)中度臨床表現期(B):除A 期的表現外,尚有以下表現:

  ①貧血(Hb<80g/L),中性粒細胞減少(<1×109/L),或血小板減少(<100×109/L),持續≥30 天。

  ②細菌性腦膜炎、肺炎或敗血症。

  ③6 個月內嬰兒持續2 個月以上的口腔念珠菌病。

  ④心肌病。

  ⑤生后1 個月內發生巨細胞病毒感染(CMV)。

  ⑥反覆和慢性腹瀉。

  ⑦肝炎。

  ⑧反覆發生單純皰疹病毒性口腔炎(1 年內≥2 次)。

  ⑨生后1 個月發生單純皰疹病毒性毛細支氣管炎、肺炎或食管炎。

  ⑩帶狀皰疹至少發作2 次或出現不同的皮損部位。

  · 平滑肌肉瘤伴有EB 病毒感染。

  · 淋巴樣間質性肺炎或肺淋巴樣增生綜合征。

  · 腎臟病變。

  · 奴卡菌病(nocardiosis)。

  · 持續發熱1 個月以上。

  · 出生1 個月內發生弓形蟲感染。

  · 播散性水痘(有併發症的水痘)。

  (4)嚴重臨床表現期(C):包括以下情況:

  ①嚴重反覆和多發性細菌感染,包括膿毒血症、肺炎、腦膜炎、骨關節感染和深部膿腫。

  ②念珠菌感染累及食管、氣管、支氣管和肺。

  ③深部真菌感染,呈播散性(肺、肺門和頸淋巴結以外的區域)。

  ④肺外隱球菌病。

  ⑤隱孢子菌感染伴持續腹瀉1 個月以上。

  ⑥出生后1 個月的巨細胞病毒感染,累及肝、脾和淋巴結以外的部位。

  ⑦腦病:以下表現之一,病程至少持續2 個月以上,而不能以其他原因解釋者:

  A.發育滯后或倒退,智能倒退。

  B.腦發育受損,頭圍測定證實為後天性小頭畸形或CT/MRI 檢查發現有腦萎縮。

  C.後天性系統性運動功能障礙,表現為下列2 個或2 個以上徵象:麻痹,病理性反射征,共濟失調步態不穩。

  ⑧單純皰疹病毒性黏膜潰瘍持續1 個月以上,或出生1 個月以後的小兒患單純皰疹病毒性支氣管炎。

  ⑨組織胞漿菌病累及肺、肺門和頸淋巴結以外的區域。

  ⑩Kaposi 肉瘤。

  · 原發性腦內淋巴瘤。

  · Burkitt 淋巴瘤,B 細胞性或免疫學表型不明的大細胞性淋巴瘤。

  · 播散性或肺外性結核病。

  · 卡氏肺囊蟲性肺炎(PCP)。

  · 進行性多發性白質性腦病。

  · 沙門菌屬(非傷寒)膿毒血症,反覆發作。

  · 出生1 個月以後發生腦弓形蟲感染。

  · 消耗綜合征:

  A.體重連續減輕10%以上。

  B.大於1 歲者的體重-年齡曲線下降25 個百分位。

  C.出生1 個月後的體重-身高曲線下降5 個百分位。

  D.並伴有慢性腹瀉(每天至少2 次稀便持續1 個月以上)或發熱1 個月以上(持續或間歇性)。

  2.小兒HIV 感染分類(表1) 一旦定類,即使病情好轉,也不能降至較輕一類。

  3.小兒AIDS 的主要臨床徵象

  (1)持續性全身淋巴結腫大:常為首發的臨床表現。全身淋巴結腫大可持續3 個月以上而查不出任何原因,但此時免疫功能已發生紊亂。

  (2)遷延反覆的病原微生物感染:常出現反覆腹瀉、皮疹、肝脾腫大、口腔鵝口瘡、皮膚黏膜念珠菌病等。隨疾病進展可發生嚴重敗血症、細菌性肺炎、腦膜炎、泌尿系感染、蜂窩組織炎、慢性中耳炎、慢性鼻竇炎、卡氏肺囊蟲病,各臟器阿米巴病、結核菌感染、EB 病毒感染、利斯特菌感染等。反覆細菌、病毒、真菌和其他病原微生物感染為小兒AIDS 的主要臨床表現之一。最主要的病理所見為慢性肺炎,多為淋巴細胞性間質性肺炎,X 線胸部攝片可見網狀和結節狀浸潤影。

  ①免疫功能缺陷易發生機會感染:已明確有HIV 感染的患兒如果出現下列機會感染,應做出AIDS 病的推測診斷:

  A.念珠菌性食道炎。

  B.巨細胞病毒性視網膜炎。

  C.卡氏肺囊蟲性肺炎。

  D.腦弓形蟲病(1 月齡以後)。

  E.瀰漫性慢性非典型性分枝桿菌感染。

  ②具有下列組織學診斷依據的機會感染,則可確診AIDS:

  A.瀰漫性。

  B.瀰漫性組織漿菌病。

  C.肺外隱球菌病。

  D.肺外結核病。

  E.複發性沙門菌屬敗血症。

  F.瀰漫性/持續性單純皰疹。

3 小兒獲得性免疫缺陷綜合征 -診斷檢查

  實驗室檢查:

  1.病因學檢查

  (1)特異性抗體檢測:可用於HIV 感染的流行病學調查和現症患者的診斷。但由於早期感染血清抗體出現較遲,一般在感染后22~27 天才能檢出,因此抗體陰性不能排除HIV 早期感染,應在2~4 周后複查。應注意,18 個月以下嬰兒可存在來自母體的被動抗體。

  ①篩選試驗:採用ELISA 或免疫熒光試驗檢查血清HIV 抗體,陽性者應做驗證試驗,以排除假陽性反應。

  ②驗證試驗:用免疫印跡試驗檢查血清抗gp120、抗gp41 和抗gp24。陽性可以確立HIV 感染的診斷。

  (2)抗原檢查:檢查血清中p24 抗原,其出現早於血清抗體,因此可用於早期診斷。

  (3)HIV 核酸檢查:用PCR 技術檢測血清中HIV RNA,其陽性結果常較p24抗原檢測早3~5 天,較抗體檢測早1~3 周,並可定量檢測。所以是早期診斷、判斷預后和抗病毒藥物療效的理想指標。該方法很敏感,應注意避免標本間交叉污染所造成的假陽性。

  用原位雜交技術可以檢查組織或細胞內的HIV 核酸。但並非常規診斷方法。

  2.免疫學檢查 可了解病人的免疫功能狀態,對疾病的分期、預后及治療甚為重要。

  (1)血細胞檢查:包括白細胞、血小板及紅細胞計數減少等。

  (2)淋巴細胞檢查:T 淋巴細胞亞群計數:正常CD4+ T 細胞/CD8+ T 細胞比值為1.5~2.0,AIDS 時低於1.0。此外,CD4+ T 細胞絕對計數有助於疾病的分期和判斷療效。

  (3)皮膚遲發性變態反應試驗:HIV 感染者低下或陰性。

  (4)免疫球蛋白、補體、免疫複合物及自身抗體等。

  3.免疫狀況分類 各年齡小兒CD4+T 淋巴細胞正常值存在差異,在判別T 淋巴細胞受抑制時應注意年齡特點。

  其他輔助檢查:常規做X 線胸片、B 超、CT、心電圖等檢查。

  診斷:HIV 感染母親所生嬰兒HIV 感染的診斷原則:

  1.≥18 個月嬰兒的確定診斷 具備ELISA 檢測抗體2 次陽性和證實試驗(免疫印跡或免熒光檢測)1 次陽性;或在不同樣本任何2 項病毒檢測試驗(HIV 分離、HIV 基因和p24 抗原測定)陽性;或存在一項兒科AIDS 定義疾病(見臨床分型)。≥18 個月嬰兒的推測診斷:具備一項病毒檢測試驗(同上)陽性(除外臍血)。

  2.<18 個月嬰兒的確定診斷 具備在不同樣本任何兩項病毒檢測試驗(同上)陽性;或存在一項兒科AIDS 定義疾病。

  3.除外先天性免疫缺陷病。

4 小兒獲得性免疫缺陷綜合征 -治療方案

  HIV 感染與艾滋病的臨床表現複雜,迄今尚無特效療法,疫苗仍處在研製階段,故臨床治療甚為困難。目前治療包括抗病毒治療、提高免疫功能治療、抗感染治療和抗腫瘤治療等。

  1.抗病毒治療

  (1)齊多夫定(Zidovudine,AZT):為核苷反轉錄酶抑製劑,未成熟兒1.5mg/kg,每12 小時1 次,療程2 周;以後2mg/kg,每6 小時1 次。新生兒2mg/kg口服,1.5mg/kg 靜脈注射,每6 小時1 次。兒童90~180mg/m2 口服,每6~8 小時1 次(與其他抗病毒藥物合用時可為180mg/m2,每12 小時1 次);或120mg/m2間隔性靜脈注射,每6 小時1 次;或每小時20mg/m2 持續靜脈滴注。青春期患兒的劑量為200mg,3 次/d,或300mg,2 次/d。

  (2)奈韋拉平(Nevirapine):為非核苷酸轉錄酶抑製劑。新生兒5mg/kg,1次/d,14 天後改為120mg/m2,每12 小時1 次,使用14 天後以200mg/m2,12 小時1 次維持。兒童120~200mg/m2,12 小時1 次(開始劑量為120mg/m2,逐漸增加到足量)。青春期200mg,每12 小時1 次(開始劑量為100mg,12 小時1 次,共14 天,以後逐漸增加到足量)。

  (3)利托那韋(Ritonavir)為蛋白酶抑製劑:兒童劑量開始為250mg/m2,每12 小時1 次,逐漸增加到350~400mg/m2,每12 小時1 次。青春期開始為300mg,2 次/d,逐漸增加到600mg,2 次/d。常見不良反應為噁心、嘔吐、腹瀉、厭食和腹痛。偶有口周感覺異常和肝酶增高,以及甘油三酯和膽固醇增高、高血糖、酮症酸中毒等。該葯的代謝主要受肝臟細胞色素p450 A3(CYP3A)的影響,不能與抗組胺類,阿普唑侖、咪達唑侖和三唑侖等安眠藥,鈣離子通道阻斷葯硝苯地平,麥角鹼衍生物、苯丙胺、西沙必利、華法林、利福平類和某些抗精神病藥物合用。為減少胃腸道反應,開始劑量宜小,在5 天內逐漸增加到足量。

  2.免疫學治療

  (1)阿地白介素(IL-2):300 萬~1800 萬U/d、靜脈或皮下注射,5 天為一療程;休息至少8 周后開始下一療程。應監測血漿病毒負荷,控制在50 複製物/μl以下。

  (2)IL-12:IL-12 是另一個有治療價值的細胞因子,體外實驗表明IL-12 能增強免疫細胞殺傷被HIV 感染細胞的能力。

  3.支持治療 靜脈注射人血丙種球蛋白(IVIG)可減少AIDS 患兒合併細菌感染的發生率和縮短住院時間。靜脈注射人血丙種球蛋白(IVIG)對預防弓形體感染無效,也不能延長患兒的生命。每月定期使用靜脈注射人血丙種球蛋白(IVIG)的指征為低丙種球蛋白血症,抗體反應低下和適當的抗微生物不能控制的反覆感染。

  4.抗感染治療 AIDS 患兒由於免疫功能低下,極易病原微生物感染及機會感染。應根據臨床病原的種類,積極進行抗感染治療及必要的預防治療。如針對肺炎、敗血症和腦膜炎等細菌感染疾病,選用敏感抗生素治療;針對結核病進行抗結核治療,治療時間應適當延長,不得少於12 個月。有結核接觸史或PPD 皮膚試驗強陽性的HIV 感染兒童,應用異煙肼預防性治療9~12 個月。卡氏肺囊蟲肺炎是AIDS 常見的機會感染,如果CD4+ T 細胞計數1~5 歲<500/μl 或6~12歲<200/μl,並有臨床表現者,應及時預防,常用甲氧苄啶/磺胺甲惡唑(TMP/SMZ)150mg/(m2?d),分2 次口服,連服3 天停葯4 天。如臨床有病毒、真菌及弓形蟲等感染的表現,應選用相應的藥物治療。

  對AIDS 的治療,目前主張聯合用藥。包括抗病毒治療+免疫學治療聯合用藥以及不同類型抗病毒藥物間聯合用藥。如齊多夫定(AZT)+奈韋拉平(nvp)+阿地白介素(IL-2)聯合用藥治療。

5 小兒獲得性免疫缺陷綜合征 -預防及預后

  預后:小兒AIDS 預后極為惡劣,約75%垂直感染的AIDS 患兒在發病後1 年內死亡。目前所有的治療方法僅能改善患者的生活質量,尚不能將其完全治癒。近年新的診斷技術的臨床應用和抑制HIV 複製的新型藥物的研製開發,正為預防和控制人類的這種災難性疾病帶來曙光。

  預防:預防小兒艾滋病的關鍵是預防育齡婦女感染HIV 和篩查獻血員。應嚴格執行婚前檢查。母親如果是AIDS 病人或HIV 感染者,應採取嚴格措施,以防傳給後代,因為在懷孕、分娩和哺乳期間均可使小兒感染。嚴禁進口與使用污染AIDS病毒的血液製品。最強大的預防武器是宣傳教育,應廣泛宣傳AIDS 的流行情況及其嚴重性。

  能預防HIV 感染的疫苗稱預防性疫苗,而能阻止感染後進展成AIDS 的疫苗稱治療性疫苗。至今尚無有明確應用前景的HIV 疫苗可供廣泛使用。疫苗研製中的主要困難在於對HIV 致病機制和宿主對HIV 的免疫應答了解仍不夠。另一重要障礙是HIV 變異株的不斷出現。在HIV 感染者中,HIV-1 的突變率為每年0.1%~1%。這就意味著,每個HIV(+)者體內不是只有一株病毒,而是有一群HIV 變異株。每一變種的致病性、生長速度和傳播特性均各異。HIV 的遺傳變異將影響其致病機制。

  一個好的預防性疫苗應是很小的劑量就能誘導出長期穩定的、全身和黏膜的保護性免疫,並對世界上流行的抗原性不同的HIV 株均有保護作用。它必須有效、安全、穩定、易保存,使用簡便和價廉。

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