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人每天攝入和排除的水保持一定的平衡,以維持正常的生理活動。尿崩症是指由於各種原因使抗利尿激素(ADH)的產生和作用發生障礙,腎臟不能保留水分,臨床上表現為排除大量低滲透、低比重的尿和煩渴、多飲等癥狀的一種疾病。 臨床上多數是由於ADH缺乏導致的中樞性尿崩症,也有部分是由於腎小管對ADH的反應障礙導致的腎性尿崩症。也有各種因素導致飲水過多所表現的多飲、多尿癥狀。

1病因和發病機制

1. 中樞性尿崩症
      中樞性尿崩症是由於各種原因導致的ADH合成和釋放減少,造成尿液濃縮障礙,表現為多飲、多尿、大量低滲尿,血漿ADH水平降低,應用外源性ADH有效。引起中樞性尿崩症的因素有多種,約30%的病人為原發性尿崩症(原因不明或特發性),25%與腦部、垂體、下丘腦部位的腫瘤有關(包括良、惡性腫瘤),16%繼發於腦部創傷,20%發生於顱部術后。
引起尿崩症的原發性顱內腫瘤常常是顱咽管瘤和松果體瘤;最常見的轉移瘤是肺癌和乳腺癌。另外,組織細胞病,如嗜酸性肉芽腫、韓-雪-柯病、腦炎或腦膜炎,肉芽腫性疾病(如結節病、Wegener肉芽腫),淋巴細胞性垂體炎,腦室內出血均可引起中樞性尿崩症。罕見的遺傳性中樞性尿崩症呈常染色體顯性遺傳。基因研究發現了幾種ADH-神經垂體素基因突變。ADH和垂體後葉素有同一個基因編碼。[1-2]
2. 腎性尿崩症
腎性尿崩症的常見原因

  腎性尿崩症的常見原因

      腎性尿崩症與中樞性尿崩症相比,均有多尿、低滲尿的特點,但對外源性adh缺乏反應,血漿ADH水平正常或升高。常見病因見圖1。
中樞性尿崩症癥狀的嚴重程度取決於引起ADH合成與分泌受損的部位和程度。視上核、室旁核內大細胞神經原消失90%以上時,才會出現尿崩症癥狀,因此,臨床癥狀可輕重不等。其表現可為亞臨床尿崩症、部分性中樞性尿崩症和完全性中樞性尿崩症。各種類型的頭顱外傷均可導致外傷后中樞性尿崩症: 急性期的尿崩症是由於對垂體後葉的直接損傷, 延遲性的尿崩症是由於垂體柄的離斷(儲存在垂體後葉的ADH可維持一段時間),外科手術導致的尿崩症通常在術后1-6天出現,幾天後消失。經過1-5天的間歇期后,尿崩症癥狀永久消失或轉為慢性。
在ADH生成和釋放的任何一個環節發生功能障礙均可導致發病。通過比較正常飲水、水負荷、禁水情況下血漿和尿液滲透壓的變化,可以將中樞性尿崩症症歸納為四型:1型:禁水時血漿滲透壓明顯增高時,而尿滲透壓很少升高 ,注射高滲鹽水時沒有ADH釋放,這種類型確實存在ADH缺乏。2型:禁水時尿滲透壓突然升高,但在注射高滲鹽水時,沒有滲透壓閥值。這些病人缺乏滲透壓感受機制,僅在嚴重脫水導致低血容量時才能夠刺激ADH釋放。3型:隨著血漿滲透壓上升,尿滲透壓略有升高。這些病人ADH釋放閥值升高,但仍有緩慢的ADH釋放機制,或者說滲透壓感受器敏感性降低。4型:血和尿滲透壓曲線均移向正常的右側,這種患者在血漿滲透壓正常時即開始釋放ADH,但釋放量低於正常。2-4型患者對噁心、煙鹼、乙醯膽鹼、氯磺丙脲、安妥名有很好的抗利尿作用。提示ADH的合成和儲存是存在的,僅在適當的刺激下才釋放。在極少數情況下,2-4型患者可表現為無癥狀的高鈉血症,而尿崩症卻很輕微,甚至缺乏尿崩症的依據。[3-4]
3. 原發性煩渴
(1)多飲性腎性尿崩症
患有多飲性腎性尿崩症的患者體液滲透壓對ADH釋放的閾值是正常的,但是口渴的閾值低於ADH釋放的閾值。這樣由於低滲透壓不能夠足以刺激ADH的釋放,所以患者表現為持續性的低滲透壓尿。
(2)精神性多飲
精神性多飲常見於患有精神性或神經性疾病的患者。與多飲性尿崩症的患者不同,這些患者通常不伴有口渴閾值的改變。其多飲多尿的癥狀是由於同時患有身心疾病所致。[5-7]

2臨床表現

中樞性尿崩症可見於任何年齡,通常在兒童期或成年早期發病,男性較女性多見。一般起病日期明確。大多數病人均有多飲、煩渴、多尿。夜尿顯著增多。一般尿量常大於4L/d,最多有達到18L/d者。尿比重比較固定,呈持續低比重尿,尿比重小於1.006,部分性尿崩症在嚴重脫水時可以達到1.010。口渴常很嚴重。一般尿崩症患者喜冷飲。遺傳性尿崩症者常於幼年起病,因渴覺中樞發育不全,可引起嚴重脫水和高鈉血症,常危及生命。腫瘤和顱腦外傷及手術累及渴覺中樞時,除了定位癥狀外,也可出現高鈉血症。嚴重高鈉血症表現為譫妄、痙攣、嘔吐等。當尿崩症合併腺垂體功能不全時,尿崩症癥狀會減輕,糖(鹽)皮質激素替代治療后癥狀再現或加重。[8-10]

3實驗室檢查

1. 尿比重
尿比重常低於1.005,尿滲透壓降低,常低於血漿滲透壓。血鈉增高,嚴重時血鈉可高達160mmol/L。
垂體性尿崩症:血漿為正常高限或增高,尿滲透壓為低滲,腎性尿崩症:血滲透壓正常,尿滲透壓為低滲
精神性多飲:血和尿滲透壓均為低滲。
2. 禁水加壓試驗
比較禁水后與使用血管加壓素后的尿滲透壓的變化,是確定尿崩症及尿崩症鑒別診斷的簡單可行的方法。
正常人試驗過程中不出現嚴重脫水,禁飲后尿量明顯減少,尿滲透壓逐步升高,而血滲透壓變化不大,如能測ADH,則血、尿ADH均升高。精神性多飲患者禁飲12-16小時后,尿滲透壓逐漸升高,最後大於血滲透壓,血滲透壓由偏低水平恢復正常。尿崩症患者12-16小時禁飲后尿量減少不明顯,尿滲透壓不升高或只有輕度升高,一般在480 mOsm / kg.H2O 以下,血滲透壓增高10-20,血漿ADH水平下降或輕度增加,禁飲過程中,患者體重往往明顯下降、脫水,不能耐受長時間禁飲。
3. 血漿ADH測定:中樞性尿崩症:ADH水平降低,腎性尿崩症:ADH正常,SIADH:ADH水平增高。
部分性尿崩症和精神性煩渴患者因長期多尿,腎髓質因洗脫(washout)引起滲透梯度降低,影響腎臟對內源性ADH的反應性,故不易於部分性腎性尿崩症相鑒別,此時在做禁水試驗同時,應做血漿ADH測定,血、尿滲透壓測定有助於鑒別診斷。[11-13]

4影像學檢查

利用影像學檢查對進一步確定中樞性尿崩症患者下丘腦-垂體部位有無佔位性病變具有重要價值。垂體磁共振正常人可見垂體後葉部位有一個高密度信號區域,中樞性尿崩症病人該信號消失,而腎性尿崩症和原發性多飲患者中,該信號始終存在。有時垂體磁共振還可見垂體柄增厚或有結節,提示原發性或轉移性腫瘤。因此,垂體磁共振可作為鑒別中樞性尿崩症、腎性尿崩症和原發性多飲的有用手段。[14-16]

5診斷鑒別

臨床上根據可靠的病史和癥狀,結合實驗室檢查的證實,基本的篩選項目包括測定血電解質、血糖、尿比重、血清和尿滲透壓如,尿比重<1.005,尿滲透壓<200mOsm/L,血漿滲透壓>287mOsm/L可做出診斷。尿崩症確立后,必須將中樞性尿崩症、腎性尿崩症、溶質性利尿、精神性多飲和其它原因引起的多尿相鑒別。
中樞性尿崩症診斷一旦成立。應進一步明確部分性還是完全性, 努力尋找病因學依據,可測定視力、視野,腦部包括下丘腦-垂體部位CT和MRI檢查。如果確實沒有腦部和下丘腦-垂體部位器質性病變的依據,才可以考慮原發性中樞性尿崩症的診斷。 對這部分病人應進行長期隨。
多尿症群的病因

  多尿症群的病因

對兒童患者,要積極尋找原因,密切隨訪,注意除外顱腦腫瘤。對於佔位性病變要評價垂體前葉和後葉功能。
腎性尿崩症典型表現為:多飲、多尿。患者為幼兒:可表現為嘔吐、窒息、噁心、進食差、便秘或腹瀉、生長障礙、不明原因發熱、萎靡,甚至無脫水的臨床癥狀,血ADH高而尿比重低,且對外源性ADH反應差,多在出生1年內確診。低鹽飲食和噻嗪類利尿劑可使尿量減少50%。獲得性較先天性者多,嚴重程度較低。原因包括:鋰劑治療、低血鉀、血管性、肉芽腫、囊性腎病、感染、尿路梗阻等。
先天性腎性尿崩症的遺傳學證據有:X-連鎖:AVPR2基因(Xq28),佔90% AQP2基因(2q13),占 10%。
部分性腎性尿崩症在兒童期較晚時診斷,無生長發育延遲,對ADH的反應較正常人差。
原發性多飲或精神性煩渴有時很難與尿崩症相鑒別,有時可能兩種形式都存在。長期水攝入過多導致低滲性多尿,易與尿崩症相混淆。但這些病人多飲多尿常是不穩定的,且常無夜間多尿。結合血尿滲透壓及禁水試驗可做出診斷。

6疾病治療

尿崩症的長期治療
1. 中樞性尿崩症的治療
(1)水劑加壓素
尿崩症可用激素替代治療。注射劑血管加壓素口服無效。水劑加壓素皮下注射5-10U,可持續3-6h。該製劑常用於顱腦外傷或術后神志不清的尿崩症病人的最初治療。因其藥效短暫,可有助於識別垂體後葉功能的恢復,防治接受靜脈輸液的病人發生水中毒。
(2)粉劑尿崩停
賴氨酸加壓素時一種鼻腔噴霧劑,使用一次可維持4-6h的抗利尿作用。在呼吸道感染或過敏性鼻炎時,鼻腔粘膜水腫,對藥物吸收減少而影響療效。
(3)長效尿崩停
長效尿崩停是鞣酸加壓素製劑,需要深部肌肉注射。應從小計量開始。初始劑量為每日1.5U,劑量應根據尿量逐步調整。體內24-48h內可以維持適當的激素水平,一般每周注射2次,但有個體差異,每例應做到個體化給葯,切勿過量引起水中毒。注射前適當保溫,充分搖勻。
(4)人工合成DDADH(1-脫氨-8 右旋-精氨酸血管加壓素,去胺加壓素)
DDADH增加了抗利尿作用,而縮血管作用只有ADH的1/400,抗利尿與升壓作用之比為4000:1,作用時間達12-24消失,是目前最理想的抗利尿劑。該葯目前已有口服劑型(如「彌凝」片劑),0.1mg/片,口服0.1-0.2mg,對多數患者可維持8-12h抗利尿作用。初始劑量可從每天0.1mg開始,逐步調整劑量,防止藥物過量引起水中毒。該葯與經鼻腔用藥相比,片劑口服后的生物利用度約為5%。該葯還有注射劑和鼻噴劑,1-4&micro;g皮下注射或10-20&micro;g鼻腔給葯,大多數病人可維持12-24h抗利尿作用。
(5)其它口服藥物
具有殘存ADH釋放功能的尿崩症病人,可能對某些口服的非激素製劑有療效。氯磺丙脲可以刺激垂體釋放ADH,並加強ADH對腎小管的作用,可能增加腎小管CAMP的形成,但對腎性尿崩症無效。200-500mg/d,可起到抗利尿作用,可持續24h。該葯可以恢復渴覺,對渴覺缺乏的病人有一定作用。另外,因為該葯是降糖葯,有一定的降血糖作用,因此必須告知服藥患者,服藥時必須按時進餐,可以避免低血糖的發生。該葯其它副作用包括:肝細胞損害、白細胞減少等。氫氯噻嗪的抗利尿機制不明。一般認為是鹽利尿作用,造成輕度失鹽,細胞外液減少,增加近曲小管對水份的再吸收。使進入遠曲小管的初尿減少,而引起尿量減少。該葯對中樞性和腎性尿崩症均有效,可使尿量減少50%左右。與氯磺丙脲合用有協同作用。劑量每日50-100mg,分3次服用。服藥時用低鹽飲食,忌飲用咖啡、可可類飲料。安妥明能刺激ADH釋放,每日200-500mg,分3-4次口服。副作用包括:肝損害、肌炎及胃腸道反應。醯胺咪嗪可以刺激ADH釋放,產生抗利尿作用,每日400-600mg,分次服用。因副作用較多,未廣泛使用。
繼發性中樞性尿崩症應首先考慮病因治療,如不能根治,可選擇上述藥物治療。
2. 腎性尿崩症的治療
      腎性尿崩症對外源性ADH均無效,目前還沒有特異性的治療手段,但可採用以下方法控制癥狀:①恰當地補充水分,避免高滲和高滲性腦病。兒童和成人可以口服,對嬰兒應及時靜脈補充;②非茲體類消炎藥:吲哚美辛可使尿量減少,但除吲哚美辛以外的該類其它藥物療效不明顯;③噻嗪類利尿劑:氫氯噻嗪,每日50-100mg口服,必須同時低鹽飲食,限制氯化鈉攝入,可使尿量明顯減少。該葯有明顯排鉀作用,長期服用時,應定期檢測血鉀濃度,防止低鉀血症;④咪吡嗪(Amilcride)與氫氯噻嗪聯合應用可避免低鉀血症。咪吡嗪用於鋰鹽誘導的腎性尿崩症時有特異療效。

7專家觀點

隨著分子生物學及臨床醫學的發展,人們對尿崩症的遺傳學及病因學發病機制有了進一步的認識。近年與尿崩症診斷治療相關的研究熱點主要集中在尿崩症的分子生物學發病機制中相關基因突變位點與相關蛋白質功能的研究上。有關尿崩症的治療方面,主要圍繞ADH類似物DDAVP的製劑的研究。而對於先天性腎性尿崩症的基因治療方面,主要是尋找相關突變基因編碼蛋白質的分子伴侶,使得突變受體可以在細胞膜上表達,與配體結合后,通過cAMP的介導發揮相應的生物效應,目前這些研究僅限於細胞學研究,還未用於動物實驗及臨床應用。

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