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屬於抑制嘌呤合成途徑的系胞同期特異性藥物,化學結構與次黃嘌呤相似,因而能競爭性地抑制次黃嘌呤的轉變過程,本品進入體內,在細胞內必須由磷酸核糖轉移酶轉為6-巰基嘌呤核糖核苷酸后才具有活性。用巰嘌呤治療白血病常產生耐葯現象,其原因可能是體內出現了突變的白血病細胞株,因而失去了巰嘌呤轉變巰嘌呤核糖核苷酸的能力。

1 巰嘌呤 -基本信息

巰嘌呤巰嘌呤
名稱 :巰嘌呤 
英文名: Mercaptopurine 
中文別名 :6-巰基嘌呤、6-巰嘌呤、巰唑嘌呤
英文別名: Mercaptopurinum、Purinethol 
別名: 6-巰基嘌呤、6-巰嘌呤、巰唑嘌呤、Mercaptopurinum、Purinethol 
類別 :西醫藥物 
性狀:本品為黃色結晶性粉末;無臭,味微甜。本品在水或乙醇中極微溶解,在乙醚中幾乎不溶。

2 巰嘌呤 -藥理作用

巰嘌呤DNA

其主要的作用環節有二:

①通過負反饋作用抑制醯胺轉移酶,因而阻止1-焦磷酸-5-磷酸核糖(PRPP)轉為1-氨基-5-磷酸核糖(PRA)的過程,干擾了嘌呤核苷酸合成的起始階段;

②抑制複雜的嘌呤物間的相互轉變,即能抑制次黃嘌呤核苷酸轉為腺嘌呤核苷酸及次黃嘌呤核苷酸轉為黃嘌呤核苷酸、鳥嘌呤核苷酸的過程,同時本品還抑制輔酶I(NAD+)的合成,並減少了生物合成DNA所必需的脫氧三磷酸腺苷(dATP)及脫氧三磷酸鳥苷(dGTP),因而腫瘤細胞不能增殖,本品對處於S增殖周期的細胞較敏感,除能抑制細胞DNA的合成外,對細胞RNA的合成亦有輕度的抑制作用。

3 巰嘌呤 -藥效 

口服后可迅速經胃腸道吸收。廣泛分佈於體液內,僅有較小量可滲入血腦屏障,因而一般口服的劑量,對預防和治療腦膜白血病無效;血漿蛋白結合率約為20%;本品吸收后的活化分解代謝過程主要在肝臟內進行,在肝內經黃嘌呤氧化酶等氧化及甲基化作用後分解為硫尿酸等產物而失去活性。靜脈注射后的T1/2約為90分鐘。約半量經代謝后在24小時即迅速從腎臟排出,其中7~39%以原形葯排出,最慢的於開始服藥后17日才經腎臟排出。 

4 巰嘌呤 -適應症

適用於絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、急性淋巴細胞白血病及急性非淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病的急變期。 

5 巰嘌呤 -用法用量

巰嘌呤白細胞
1.成人常用量(1)絨毛膜上皮癌。每日按體重6—6.5mg/kg,分2次口服,以10日為一療程,療程間歇為3—4周。(2)白血病。①開始,每日按體重2.5mg/kg或按體表面積80一100mg/平方米,每日1次或分次服用,一般於用藥后2—4周可見顯效,如用藥4周后,仍未見臨床改進及白細胞數下降,則可考慮在仔細觀察下,加至按體重5mg/kg;②維持,每日按體重1.5—2.5mg/kg或按體表面積50一100mg/平方米。

2.小兒常用量:每日按體重1.5—2.5mg/kg或按體表面積50mg/平方米,一次或分次口服。(1)本品無論單用或聯合應用時,均有抑制骨髓造血及免疫功能的反應,因而必須根據具體需要給予適當的支持療法,例如新鮮血、血細胞成分、抗生素等。(2)有腎或肝功能不全的患者,應適當地減少劑量。

3.服用本品時,應適當增加患者液體的攝入量,並使尿液保持鹼性,以阻止患者血清尿酸含量的增高及尿酸性腎病的發展。但加用別嘌醇時則應謹慎,僅限用於血尿酸含量顯著增高的患者,如每日加服300—600mg的別嘌醇時,巰嘌呤的劑量應減少至每日常用量的1/3一1/4,這樣既能減慢巰嘌呤的代謝,減少該葯的毒性,又能阻止或減少高尿酸血症的產生。由於巰嘌呤會出現遲緩作用,因此在療程中首次出現顯著的粒細胞減少症、粒細胞缺乏症、血小板減少症,出血或出血傾向、黃疸等徵象時,即應立即停葯,當白細胞不再繼續下降而保持穩定2—3日或已上升時,再恢復給原來藥物劑量的一半,繼續服藥。(4)用藥期間應注意定期檢查周圍血象及肝、腎功能。每周應隨訪白細胞計數及分類、血小板計數、血紅蛋白量1一2次,如血細胞在短期內有急驟下降現象者,應每日觀察血象。 

6 巰嘌呤 -測定

方法名稱: 巰嘌呤—巰嘌呤的測定—分光光度法   

應用範圍: 本方法採用分光光度法測定巰嘌呤(C5H4N4S·H2O)的含量。   

本方法適用於巰嘌呤的測定。   

方法原理: 取本品適量,加水製成每1mL中約含16μg的溶液,照紫外-可見分光光度法(附錄Ⅳ A),在325nm波長處,依法測定吸收度,按C5H4N4S的吸收係數(E1m)為1265計算,即得。   

試劑: 1. 蒸餾水   2. 鹽酸溶液(9→1000)   儀器設備: 可見分光光度計   試樣製備: 1. 供試品溶液的製備   精密稱取本品適量,加鹽酸溶液(9→1000)溶解並定量稀釋製成每1mL中約含5μg的溶液,作為供試品溶液。   

註:「精密稱取」系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。「精密量取」系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。   

註:「水分測定」用烘乾法。取供試品2-5g,平鋪於乾燥至恆重的扁形稱量瓶中,厚度不超過5mm,疏鬆樣品不超過10mm,精密稱定,打開瓶蓋在100-105℃乾燥5小時,將瓶蓋蓋好,移至乾燥器中,冷卻30分鐘,精密稱定重量,再在上述溫度乾燥1小時,冷卻,稱重,至連續兩次稱重的差異不超過5mg為止。根據減失的重量,計算供試品中含有水分的百分數。   

操作步驟: 供試品的測定   取上述供試品溶液,照紫外-可見分光光度法(附錄Ⅳ A),在325nm波長處,依法測定吸收度,按C5H4N4S的吸收係數(E1m)為1265計算,即得。  

7 巰嘌呤 -不良反應

巰嘌呤肝臟
(1)較常見的為骨髓抑制,可有白細胞及血小板減少,常在服藥后的第5、6天出現,停葯后仍可持續一周左右。

(2)肝臟損害:可致膽汁鬱積出現黃疸。

(3)消化系統:噁心、嘔吐、食慾減退,但較少發生,可見於服藥量過大的患者。

(4)高尿酸血症:多見於白血病治療初期,嚴重的可發生尿酸性腎病。

(5)口腔炎、腹瀉、間質性肺炎及肺纖維化少見。可引起胃腸道反應,噁心,嘔吐,食欲不振,腹瀉,口腔炎,口腔潰瘍.骨髓抑制,白細胞及血小板減少,甚至全血象抑制.個別有肝損害,黃膽,高尿酸血症,結晶尿,腎損害.劑量過大有頭暈,頭痛,腹痛,皮疹. 

8 巰嘌呤 -禁忌

巰嘌呤妊娠期婦女
(1)本品有增加胎兒死亡及先天性畸形的危險,故應避免在妊娠初期3個月內服用本品。

(2)由於老年患者對化療藥物的耐受性較差,老年性白血病確須服用本品時,則需加強支持療法,並嚴密觀察癥狀、體征及周圍血象等動態改變,及時調整劑量。

(3)下列情況應慎用:骨髓已有顯著的抑制現象,血象表現有白細胞減少或血小板顯著降低,並出現相應的嚴重感染或明顯的出血現象者;有肝功能損害、腎功能損害、膽道疾患者;有痛風病史、尿酸鹽腎結石病史者;4—6周內已接受過細胞毒藥物或放射治療者。有腎或肝功能不全的患者,應適當地減少劑量。 

9 巰嘌呤 -相互作用

巰嘌呤巰嘌呤
 (1)本品與別嘌醇同時服用時,由於後者抑制了巰嘌呤的代謝,明顯地增加巰嘌呤的效能與毒性,因此在兩葯同時服用過程應仔細觀察藥物的不良反應,並適當地減少巰嘌呤的劑量。

(2)本品與對肝細胞有毒性的藥物同服時,有增加本品對肝細胞毒害的危險,因而需權衡兩葯合用的利弊及必要性。

(3)本品與其他對骨髓有抑制的抗腫瘤藥物或放射治療合併應用時,會增強巰嘌呤的效應,因而須考慮調節本品的劑量與療程。 

10 巰嘌呤 -製劑

巰嘌呤片50mg(1).白血病:一日1.5-3mg/kg,分2-3次口服,視血象改變調整劑量,一療程2-4月.(2).絨毛膜上皮癌:一日6mg/kg,連用10天為一療程,隔3-4周可重複療程 。

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