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巴特氏綜合征

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1疾病概述

巴特綜合征即Bartter綜合征以低血鉀性鹼中毒,血腎素、醛固酮增高但血壓正常,腎小球旁器增生和肥大為特徵。早期表現為多尿、煩渴、便秘、厭食和嘔吐,多見於5歲以下小兒,已認為是由離子通道基因突變引起的臨床綜合征。

2流行病學

1962年Bartter首次報告2例,以後陸續有類似報告本病較少見,迄今報告幾百例,國內已報告幾十例。但更多病例可能被漏診。據瑞典28例回顧性研究,估計發病率為19/100萬世界各地及所有種族均有報告,但黑人發病率偏高,女性稍多於男性明確診斷年齡最早為孕20周最晚至50歲本病常見於兒童,5歲之前出現癥狀者佔半數以上本病發病有明顯的家族傾向,但罕見垂直遺傳。曾有報道一個家族2個家庭中有4個病人遺傳方式符合常染色體隱性遺傳。

3病因

本病原發病因尚無定論。多數學者認為是常染色體隱性遺傳性疾病。曾有一家9個同胞中5個患病和一家連續二代4例患病的報告。可能的原因有鶒:
1.氯化鈉丟失性腎小管缺陷  近端腎小管缺陷、遠端腎小管缺陷、遠端和近端腎小管缺陷、髓襻升支粗段缺陷、為膜缺陷的一部分等。
2.失鉀性腎小管缺陷。
3.腎前列腺素產生過多。
4.血管壁對血管緊張素Ⅱ反應低下。
5.原發性腎小球旁器增生。
6.原發性利鈉心房肽增高。

4發病機制

有多種假說,還沒有一種理論能圓滿解釋本病的發病機制。
1.腎小管氯離子與鈉鉀離子的轉運障礙 大多數學者認為本病系由腎小管重吸收Cl-和Na+離子障礙所致。出現重吸收功能缺陷的部位有:
(1)近端腎小管:多無NH4+和HCO3+重吸收障礙。
(2)遠端和近端腎小管均出現功能障礙:Na+、Cl-丟失增多,Na+呈負平衡,造成血容量減少,使腎素、血管緊張素和醛固酮分泌增加同時遠端小管K+-Na+交換增加,排K+增加而導致低鉀血症。
(3)髓襻升支粗段Na+-2Cl-、K+共同轉運功能缺陷:Cl-在此段是主動重吸收,Na+隨之被動重吸收。Cl-的主動重吸收對尿濃縮機制起重要作用。而此段Cl-、Na+重吸收減少使K+重吸收也減少(正常時濾液中K+30%~40%在此段重吸收),致低血鉀。低鉀血症刺激了前列腺素E2的生成,並使血腎素和血管緊張素Ⅱ升高,因前列腺素E2升高后,血管對血管緊張素Ⅱ不敏感,因而血壓正常。有報道本症患者存在腎臟稀釋功能受損,支持這一假說。
現代分子生物學技術也揭示Bartter綜合征是一常染色體隱性遺傳病,由腎小管上皮細胞上的離子轉運蛋白基因突變所引起。已發現嬰兒型Batter綜合征存鶒在NKCI2基因突變,該基因位於15q12~21,有16個外顯子,編碼1099個氨基酸為Na+-K+-2C1-通道,已發現20多種突變。經典型Bartter綜合征系由CICNKB基因突變所致,該基因位於1q38,編碼含687個氨基酸的細胞基底側的Cl-通道,現已發現約20種突變類型成人型Bartter綜合征又稱Bartter-Gietlman綜合征,系由噻嗪敏感的Na+-K+通道基因(SCI12A3)突變所致,該基因定位於16q913,編碼1021個氨基酸,已發現多達40種突變。此外還有一些病人中發現鉀通道基因(ROWK)突變。因此Batter綜合征可以認定為由上述幾種離子通道基因突變引起的臨床綜合征
2.血管對血管緊張素反應低下 Bartter最初認為,血管壁對血管緊張素Ⅱ反應低下為本病原因。由此產生血管張力減低,腎臟灌注減少,刺激腎小球旁器代償性增生肥大,使腎素、血管緊張素和醛固酮分泌增多,排K+增多,產生低血鉀。由於血管對血管緊張素Ⅱ反應低下,故血壓正常,但不能解釋患者為何無鈉瀦留和血容量增多
3.腎臟前列腺素產生過多  1981年Dunn提出腎臟生成前列腺素過多可能是本病的原因,前列腺素通過直接作用或通過促進尿鈉排出,使腎素分泌增加,因而促進血管緊張素Ⅱ生成醛固酮釋放和排K+,前列腺素對醛固酮合成直接有作用,還可使血管張力減低改變血管對血管活性物質包括血管緊張素Ⅱ的反應鶒。雖然前列腺素使尿Na+排出增多可能是由於非特異性血流動力學作用(類似於其他血管擴張葯),但前列腺素E2可使免集合管Na+重吸收以及腎髓升支粗段對C1-重吸收減少,因此引起排K+增多和低鉀血症。但一些學者認為這並不是本病原發性發病機理,因為在部分本病患者中未見前列腺素產生和排出增多,而且大多數患者應用前列腺素合成抑製劑時僅能部分改善癥狀,應用非甾體類抗炎葯時即使尿前列腺素E2排出完全正常,失Cl和尿濃縮功能障礙也無逆轉,因而前列腺素增多更可能是繼發鶒的血管緊張素Ⅱ、腎素和加壓葯都可能刺激磷脂酶A使腎臟生成前列腺素增加,低血鉀也可使腎臟合成的前列腺素E2增加,當限水后可轉為正常這提示本病時前列腺素排出增多是由於多尿所致。由於應用吲哚美辛有時能使本症異常表現全部恢復正常,因此,部分病人可能確定存在原發性前列腺素生成過多,在本病的發生髮展發病機制中起重要作用。

5臨床表現

本病臨床表現複雜多樣,以低血鉀癥狀為主。胎兒期Bartter綜合征表現為間歇性發作的多尿,致孕22~24周出現羊水過多,需反覆抽羊水,以阻止早產。
兒童型最常見癥狀為生長延緩(51%)其次為肌乏力(41%),還有消瘦(3l%)多尿(28%)、抽搐(26%)煩渴(26%)等。
成人型最常見癥狀為肌乏力(40%),其次為疲勞(21%)、抽搐(26%),較少見癥狀有輕癱、感覺異常遺尿、夜間多尿、便秘、噁心、嘔吐甚至腸梗阻,嗜鹽、醋或酸味腌菜直立性低血壓身材矮小、智力障礙痛風高鈣尿症,腎鈣化進行性腎功能衰竭佝僂病鎂缺乏,紅細胞增多症等
值得注意的是,部分病人(10%小兒,成人37%)無癥狀,因其他原因就診時被診斷。曾報告2例本病患者有特殊面容,頭大、前額突出、臉呈三角形耳郭突出、大眼睛、口角下垂。
併發症:
  可併發低血鉀、直立性低血壓智力障礙、驚厥痛風、佝僂病腎鈣化進行性腎功能衰竭等。

6診斷

本病診斷要點為:
1.低鉀血症(1.5~2.5mmol/L)。
2.高尿鉀(>20mmol/L)。
3.代謝性鹼中毒(血漿HCO3->30mmol/L)
4.高腎素血症。
5.高醛固酮血症。
6.對外源性加壓素不敏感
7.腎小球旁器增生
8.低氯血症(尿氯>20mmol/L)。
9.血壓正常。
臨床上可按圖1所示Bartter綜合征診斷步驟來逐步確診該病

7鑒別診斷

1.原發性醛固酮增多症  可出現低血鉀和高醛固酮血症,但有高血壓和低腎素血症,對血管緊張素反應敏感。
2.假性醛固酮增多症(IAddle綜合征)  也呈低血鉀性代謝性鹼中毒但有高血壓、低腎素血症和低醛酮血症。
3.假性Bartter綜合征  由於濫用利尿劑瀉劑或長期腹瀉引起鶒,丟失鉀和氯化物,出現低鉀血症,高腎素血症和高醛固酮血症,但停用上述藥物,癥狀好轉。

8檢查

實驗室檢查:
大多數病例有顯著低鉀血症,一般在2.5mmol/L以下,最低可至1.5mmol/L。代謝性鹼中毒也為常見表現,血HCO3-增高(28~45mmol/L),血H+值受代謝機制、低血鉀或腎功能不全的影響而增高或正常,還可出現低鈉或低氯血症,嬰幼兒低氯血症和鹼中毒最為嚴重,血氯可低至(62±9)mmol/L。高腎素血症、高醛固酮血症以及對血管緊張素和加壓素不敏感也是本病的實驗室檢查特點。另有報道血尿前列腺素增高,緩激肽和腎血管舒緩素排泄增加,尿為低滲性,pH為鹼性鶒腎濃縮稀釋功能常降低,約30%病人有蛋白尿,部分病人腎功能減退。有些病人還可出現高血鈣低血磷、低血鎂紅細胞內鈉濃度增加和鈉外流減少,偶有高鈣尿症。
腎活體組織檢查可見膜增生性腎小球腎炎、間質性腎炎、腎鈣化等病理學改變。腎小球旁器的增生和肥大是本症主要的病理學異常從這些細胞上可見到腎素合成增加的所有徵象。電鏡檢查可見粗面內質網和高爾基複合體肥大可能為腎素沉著,腎素合成增加。免疫細胞化學已確認緻密斑細胞萎縮、明顯扁平緻密斑結構異常因不能反饋調節而引起腎素分泌異常。腎小球系膜細胞增生,形成了新月體腎小球周圍纖維化,特別是小動脈和微小動脈平滑肌細胞被腎小球旁器細胞所替代,腎小動脈增厚和硬化使進球動脈灌注減少,又可促使腎素分泌增加,而後者又作用於血管平滑肌使血管收縮,腎小管萎縮空泡形成,腎髓質可見間質細胞增生,但補鉀后可迅速消失。
其它輔助檢查:
  常規做影像學檢查,如X線檢查,B超和心電圖等檢查,必要時做腦電圖和腦CT等檢查。

9治療

1.補鉀  長期大劑量口服氯化鉀以糾正低血鉀,劑量>10mmol/(kg·d),年長兒有時高達500mmol/d,但大劑量可致胃部不適和腹瀉,難以耐受
2.保鉀利尿劑  可採用螺內酯(安體舒通)10~15mg/(kg·d)或氨苯蝶啶10mg/(kg·d)。
3.前列腺素合成酶抑製劑  如吲哚美辛(消炎痛)布洛芬、阿司匹林可改善臨床癥狀,糾正高腎素血症和高醛固酮血症。吲哚美辛(消炎痛)最為有效,劑量2~5mg/(kg·d)為避免水、鈉瀦留,宜小劑量開始。對吲哚美辛(消炎痛)耐葯的病例,可應用布洛芬(異丁苯丙酸)代替。Dillan報告的10例患者中,6例用吲哚美辛(消炎痛)治療6~24月均顯著改善病情,生長加速,但1例大劑量應用后發生十二指腸潰瘍。
4.血管緊張素Ⅱ轉移酶抑製劑  如卡托普利(巰甲丙脯酸),有一定療效,劑量為0.5~1mg/(kg·d),分3次口服。
5.普萘洛爾(心得安)  β-腎上腺能阻滯葯可以降低腎素的活性但有效性尚未肯定。
6.氯化鎂  用於糾正低鎂血症。
認為,以上藥物聯合應用,如補鉀和保鉀利尿及小劑量吲哚美辛(消炎痛)合用鶒,較單獨應用一種藥物療效更佳。

10預后預防

預后:
  嬰兒期發病者癥狀重,1/3有智力障礙,可因脫水、電解質紊亂及感染而死亡5歲以後發病者,幾乎全部都有生長遲緩,部分患者呈進行性腎功能不全,甚至發展為急性腎功能衰竭。有報道11例死亡病例中,10例年齡在1歲以下,多死於脫水、電解質紊亂或反覆感染,年長及成人多死於慢性腎功能衰竭。
預防:
  因病因尚無定論,無確切預防措施。確診本病後應積極對症治療,以防止併發症。
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