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亞歷山大·弗萊明(公元1881-1955年),英國細菌學家。1928年2月13日,弗萊明發現青霉素,是他首先發現青霉素。后英國病理學家弗勞雷、德國生物化學家錢恩進一步研究改進,並成功的用於醫治人的疾病,三人共獲諾貝爾生理或醫學獎。青霉素的發現,是人類找到了一種具有強大殺菌作用的藥物,結束了傳染病幾乎無法治療的時代;從此出現了尋找抗菌素新葯的高潮,人類進入了合成新葯的新時代。

1 弗萊明 -人物簡歷

弗萊明亞歷山大·弗萊明

亞歷山大·弗萊明(Alexander Fleming,1881.8.6 - 1955.3.11),英國微生物學家。1881年8月6日出生於蘇格蘭基馬爾諾克附近的洛克菲爾德。

13歲時隨其兄(開業醫師)去倫敦做工,由於意外地得到姑父的一筆遺產,進入倫敦大學聖瑪麗醫學院學習,1906年畢業后留在母校的研究室,幫助其師賴特博士進行免疫學研究。

1918年弗萊明返回聖瑪麗醫學院,加緊進行細菌的研究工作。1922年他發現了一種叫「溶菌酶」的物質,發表了《皮膚組織和分泌物中所發現的奇特細菌》的報告。

1929年弗萊明在《不列顛實驗病理學雜誌》上,發表了《關於黴菌培養的殺菌作用》的研究論文,但未被人們引起注意。弗萊明指出,青霉素將會有重要的用途,但他自己無法發明一種提純青霉素的技術,致使此葯十幾年一直未得以使用。

1939年,在英國的澳大利亞人瓦爾特·弗洛里(1898—1968)和德國出生的鮑利斯·錢恩(1906—1979),重複了弗萊明的工作,證實了他的結果,然後提純了青霉素,1941年給病人使用成功。在英美政府的鼓勵下,很快找到大規模生產青霉素的方法,1944年英美公開在醫療中使用,1945年以後,青霉素遍及全世界。1945年,弗萊明、弗洛里和錢恩共獲諾貝爾生理學及醫學獎。

1943年弗萊明成為英國皇家學會院士,1944年被賜於爵士。1915年弗萊明結婚,兒子是個普通的醫生,夫人於1949年去世,1953年再次結婚。1955年3月11日與世長逝,安葬在聖保羅大教堂。匈牙利1981年發行了弗萊明誕生100周年的紀念郵票。

2 弗萊明 -發明成就

弗萊明亞歷山大·弗萊明郵票
兩項發現

1921年,患重感冒的弗萊明堅持工作,在一培養基中發現溶菌現象,細究之下原來是鼻涕所致,由此發現了溶菌酶。

1928年7月下旬,弗萊明將眾多培養基未經清洗就摞在一起,放在試驗台陽光照不到的位置,就去休假了。9月1號,在工作22年後,他因溶菌酶的發現等多項成就,獲得教授職位。9月3號,度假歸來的弗萊明,剛進實驗室,其前任助手普利斯來串門,寒暄中問弗萊明最近在做什麼,於是弗萊明順手拿起頂層第一個培養基,準備給他解釋時,發現培養基邊緣有一塊因溶菌而顯示的慘白色,因此發現青霉素,並於次年6月發表,最終使其獲諾貝爾獎的論文。

成就背景

弗萊明要遇到青黴菌所致的溶菌現象,究竟需要多少偶然因素之間的相互配合才能出現。有人曾為此專門著文闡述。首先,青黴菌適合在較低溫度下生長,葡萄球菌則在37度下生長最好。其次,在長滿了細菌的培養基上,青黴菌無法生長。最後,青黴菌大約在5天後成熟併產生孢子,這時青霉素才會出現,而青霉素也只對快速生長中的葡萄球菌有溶菌作用。因此,弗萊明的發現,至少需有下述三方面的條件作保障。

1、來源不明的青黴菌孢子落入葡萄球菌培養基中。

2、弗萊明未將培養基放在37攝氏度的溫箱中,也未清洗,而是放置在室溫下。

3、天氣的配合。當年的氣溫記錄顯示,恰好在7月28至8月10,倫敦有一段十分難得的涼爽天氣,極其適合青黴菌先行生長成熟,併產生了青霉素。而8月10號以後,氣溫則明顯升高有利於葡萄球菌快速生長,以至於發生了溶菌現象。

4、或許還要加上,在弗萊明剛進實驗室,尚未著手清洗培養皿時,其前任助手恰好到來敘舊。

3 弗萊明 -人物生平

求學經歷
弗萊明亞歷山大·弗萊明在做實驗

弗萊明的成長之路,遠非一帆風順。在他7歲時,父親去世。由大哥和母親將他和幾個兄弟養大,他在山野長大,這鍛煉了他的觀察能力,算是為日後的細菌培養積累了初步的基礎。13歲左右,弗萊明去倫敦投奔他同父異母的哥哥湯姆。湯姆其時已從格拉斯哥大學畢業,去倫敦發展事業並成為了一個眼科學家。他先是在一所類似技校的學校學習,16歲畢業后就去了一家專營美國貿易的船務公司上班。

1901年,在弗萊明20歲時,他的一個終身未婚的舅舅去世,留下了一筆較為可觀的遺產,弗萊明分到了250英鎊。湯姆敦促他善加利用這筆財富,建議他學習醫學。7月,弗萊明通過16門功課的考試,獲得進入聖瑪麗醫院附屬醫學院的資格。而他選擇這所學校的原因,則是工作期間,他曾和來自這個學院的水球隊比賽過。學習期間,弗萊明獲得了學校提供的各種名目的獎學金。1906年7月,他通過了一系列測試,獲得了獨立開診所的資格。但他的人生命運被約翰·弗里曼所改變,弗里曼是賴特手下的高年資助理,他兩頭遊說,最終弗萊明並不十分情願的成為接種部的低年資助理。說弗萊明並不情願的主要理由是,1908年,弗萊明參加與他工作無關的更高等級的一系列測試,並獲得一枚金牌。以及為了獲得外科醫生資格認證,他又找了一份外科住院醫生的工作,沒有在接種室做全職。1909年,他通過了測試,獲得外科醫生資格。但就此以後,他和外科就再也沒有關係。

1909-1918年的弗萊明

沒有人知道弗萊明為何最終留在了賴特身邊,或許這和賴特的寬容有關。在當時的情況下,學術權威通常不支持,自己的助手按照自己的興趣獨立進行科學研究。而就在1909年,弗萊明獨自開始了嘗試對痤瘡進行免疫接種的研究,並成功改良了梅毒的繁瑣檢測程序。另外他也是那個時代少數掌握了靜脈注射這一先進技術的醫生,在倫敦,幾乎只有他能為梅毒患者注射最新治療藥物——六零六,所有這一切都為他帶了學術上的初步聲譽。當然他也未脫離賴特的研究範圍,在其指導下做了有關吞噬細胞、調理素、傷寒菌等一系列研究工作。

弗萊明亞歷山大·弗萊明

其後,一戰爆發,賴特率他的研究小組奔赴法國前線,研究疫苗是否可以防止傷口感染。這給了弗萊明一個極其難得的系統學習致病細菌的好機會。在那裡他還驗證了自己的想法,既含氧高的組織中,伴隨著氧氣的耗盡,將有利於厭氧微生物的生長。另外他和賴特證實用殺菌劑消毒創傷的傷口,事實上並未起到好的作用,細菌沒有真正被殺死,反倒把人體吞噬細胞殺死了,傷口更加容易發生惡性感染。他們建議使用濃鹽水沖洗傷口,這項建議到了二戰時期才被廣泛採納。但沖洗要儘早進行,如果傷口已經嚴重感染,濃鹽水也沒有什麼效果。此外他還和其它同事一起做了一系列其它研究,比較重要的有兩個。他做了歷史上第一個院內交叉感染的科學研究,如今院內感染是個非常受重視的問題。另外他還推動了輸血技術的改良,作了有關檸檬酸鈉的抗凝作用和鈣的凝血作用的研究,並利用新技術給100名傷員輸血,全都獲得成功。

1921年,弗萊明和溶菌酶

1921年11月,弗萊明患上了重感冒。在他培養一種新的黃色球菌時,他索性取了一點鼻腔粘液,滴在固體培養基上。兩周后,當弗萊明在清洗前最後一次檢查培養皿時,發現一個有趣現象。培養基上遍布球菌的克隆群落,但粘液所在之處沒有,而稍遠的一些地方,似乎出現了一種新的克隆群落,外觀呈半透明如玻璃般。弗萊明一度認為這種新克隆是來自他鼻腔粘液中的新球菌,還開玩笑的取名為A.F(他名字的縮寫)球菌。而他的同事Allison,則認為更可能是空氣中的細菌污染所致。很快他們就發現,這所謂的新克隆根本不是一種什麼新的細菌,而是由於細菌溶化所致。

弗萊明亞歷山大·弗萊明在做實驗

1921年11月21日,弗萊明的實驗記錄本上,寫下了抗菌素這個標題,並素描了三個培養基的情況。第一個即為加入了他鼻腔粘液的培養基,第二個則是培養的一種白色球菌,第三個的標籤上則寫著「空氣」。第一個培養基重複了上面的結果,而後兩個培養基中都長滿了細菌克隆。很明顯,到這個時候,弗萊明已經開始做對比研究,並得出明確結論,鼻腔粘液中含有「抗菌素」。隨後他們更發現,幾乎所有體液和分泌物中都含有「抗菌素」,甚至指甲中,但通常汗水和尿液中沒有。他們也發現,熱和蛋白沉澱劑都可破壞其抗菌功能,於是他推斷這種新發現的抗菌素一定是種酶。當他將結果向賴特彙報時,賴特建議將它稱為溶菌酶,而最初的那種細菌現在稱為滕黃微球菌。

為了進一步研究溶菌酶,弗萊明曾到處討要眼淚,以至於,一度同事們見了他都避讓不及,而這件事還被畫成卡通登在了報紙上。1922年1月,他們發現雞蛋的蛋清中有活性很強的溶菌酶,這才解決了溶菌酶的來源問題。1922年稍晚些的時候,弗萊明發表了第一篇研究溶菌酶的論文。弗萊明和他的助手,對新發現的溶菌酶又做了持續7年的研究,但結果讓人失望,這種酶的殺菌能力不強,且對多種病原菌都沒有作用。

1928-1929年弗萊明和青霉素
弗萊明亞歷山大·弗萊明偶然發現青霉素

在寫作中,一篇由Bigger等發表於1927年的最新金葡菌(醫院內導致交叉感染的主要致病菌)變異的研究文獻,引起了弗萊明的關注。文獻稱,金葡菌在瓊脂糖平板培養基上,經歷約52天長時期室溫培養后,會得到多種變異菌落,甚至有白色菌落。出於對該文的疑慮或者其它原因,弗萊明決定重複該文的發現。1928年初,他讓助手普利斯著手重複該項發現,但普利斯不願繼續做細菌學研究,而轉做病理學研究。於是,弗萊明只有自己動手。

就這樣從年初到七月,弗萊明一直在重複研究Bigger等的發現,同時也養成了一個習慣,既便那些,本不是為了觀察變異菌落所做的正常培養基,也在清洗之前,先在室溫下放置較長時間,做最後一次觀察——試圖以此發現新的變異菌落——再進行清洗,發現培養基邊緣有一塊因溶菌而顯示的慘白色,因此發現青霉素,並於1929年6月發表《關於黴菌培養的殺菌作用》,最終使其獲諾貝爾獎的論文。

1929年-1939年,弗萊明和他的后青霉素時代

在這十年中,弗萊明只發了兩篇有關青霉素的研究論文。但他的實驗記錄卻顯示,十年來,弗萊明並未完全停止青霉素的研究。事實上,他做過青霉素粗提物的家兔以及小白鼠靜脈注射研究。但在用天竺鼠做口服實驗時,出現了極高的致死率,現在知道這是腸道正常菌從被殺死所致。這可能打擊了弗萊明的信心,畢竟這世界上很多早期發現的抗菌素,最後發現沒有什麼治療用價值。另外,弗萊明還是世界上第一個發現,葡萄球菌接觸了青霉素后,可快速產生抗性,這可能更打擊了他的信心,但可惜這些發現他都沒有發表。而青霉素極難提取,且活性不穩定,所有這些都是弗萊明自己所無法解決的。

弗萊明亞歷山大·弗萊明畫像

應該說,弗萊明所發現的青霉素在當時未引起重視,除了他所在醫院的門診部有一群追隨者,在嘗試利用青霉素粗提物,治療眼部感染和癤子這樣的皮膚病。有史可查的是在1932年,非弗萊明所在醫院的一個醫生,也嘗試過用青霉素的粗提物治療眼疾,並取得很好的效果。雖然,弗洛里研究過溶菌酶但當這位醫生,向後來牛津小組的領導人弗洛里彙報時,當時的弗洛里對青霉素毫無興趣。直到1939年,錢恩到來,系統查閱文獻后,極力推薦青霉素后,弗洛里才轉變態度。牛津小組最初的菌種來源,就是1929年,弗萊明交給弗洛里的前任主任Drever的菌種。

1940年,弗萊明因是青霉素的發現者,開始名動一時,但他始終在各種重要場合的演講中,將青霉素的誕生完全歸功於牛津小組所作的研究。

4 弗萊明 -人物性格

弗萊明是一個腳踏實地的人。他不尚空談,只知默默無言地工作。起初人們並不重視他。他在倫敦聖瑪麗醫院實驗室工作時,那裡許多人當面叫他小弗萊,背後則嘲笑他,給他起了一個外號叫「蘇格蘭老古董」。有一天,實驗室主任賴特爵士主持例行的業務討論會。一些實驗工作人員口若懸河,嘩眾取寵,惟獨小弗萊一直沉默不語。賴特爵士轉過頭來問道:「小弗萊,你有甚麼看法?」「做。」小弗萊只說了一個字。他的意思是說,與其這樣不著邊際地夸夸其談,不如立即恢復實驗。到了下午五點鐘,賴特爵士又問他:「小弗萊,你現在有甚麼意見要發表嗎?」「茶。」原來,喝茶的時間到了。這一天,小弗萊在實驗室里就只說了這兩個字。

5 弗萊明 -人物爭議

弗萊明弗萊明

有人指出,弗萊明雖然發現了青霉素,卻只發表了兩篇論文,而有關青霉素在醫學上可能存在的價值,只在其第二篇論文中明確提到過一次,「青霉素或者性質與之類似的化學物質有可能用於膿毒性創傷的治療」,這就是他對青霉素功用所作出的唯一預言。

有人甚至在紀念弗萊明貢獻的一次演講中指出,弗萊明1929年那篇劃時代論文中,沒有引用,在1928年法國出版,一本專門闡述黴菌和其它細菌,在抑菌觀察方面的有關文獻的專著,以此說明弗萊明並不真的明白青霉素的價值。而其後,弗萊明即未積極分離純化青霉素,也未積極推動青霉素的研究,以使它成為一種治療用的藥物(這些事務均是牛津小組——弗洛里和錢恩為主要人員——所作)。甚至沒有妥善保存他所發現的青黴菌菌種,而是一位有遠見的倫敦衛生和熱帶醫學學院的教授Raistrcik將之保存,後來交給牛津研究小組。

還有人認為,青霉素之所以能迅速在臨床大面積推廣使用,得益於殘酷的二戰以及日本偷襲珍珠港,促使美國加入戰局,否則錢恩恐怕很難成功遊說美國投入到青霉素的研發中。因為,青霉素的分離純化極其困難,其水溶液極不穩定,很容易分解失效。而且其粗提物口服情況下對天竺鼠的致死性很高,若按現在的情況看,沒有人會認為這個藥物值得開發。而弗萊明當初發現的菌株,產量極低。高產量菌株是在美國發現的,而一系列關鍵性技術和臨床研究都是在美國實現的。

也有人指責,初期的媒體宣傳,完全是弗萊明的個人舞台。而牛津小組所作的諸多實際而艱辛的工作,要麼被忽略要麼被一筆帶過,總之牛津小組被人遺忘了。而沒有牛津小組,就算弗萊明要做,也造不出藥物來。對此,1999年的《美國新聞與世界報道》周刊中,對1945年同獲諾貝爾獎的三個人配發了耐人尋味的說明文字。弗萊明——他對攝影師來者不拒;弗洛里——對新聞界冷如冰霜;錢恩——年輕的生化學家,分析並提純了青霉素。

6 弗萊明 -青霉素簡介

青霉素(或稱盤尼西林)是指分子中含有青黴烷、能破壞細菌的細胞壁並在細菌細胞的繁殖期起殺菌作用的一類抗生素。青霉素(penicilin)是由青黴菌(Penicilliumnotatum)所分泌的抗生素,主要能抑製革蘭氏陽性細菌的繁殖,其作用機制在於阻斷細菌細胞壁的生成。

青霉素是很常用的抗菌藥品。但每次使用前必須做皮試,以防過敏。1928年英國倫敦大學聖瑪莉醫學(現屬倫敦帝國學院)院細菌學教授弗萊明在實驗室中發現青黴菌具有殺菌作用,1938年由麻省理工學院的錢恩(Earnest Chain, 1906-1979)、弗洛里(Howard Florey, 1898-1968)及希特利(Norman Heatley, 1911-2004)領導的團隊提煉出來。弗萊明因此與錢恩和弗洛里共同獲得了1945年諾貝爾生理學或醫學獎。

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