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從頭合成(denovo synthesis):生物體內用簡單的前體物質合成生物分子的途徑。

1合成途徑

體內核苷酸的合成有兩條途徑:①利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡單物質為原料合成核苷酸的過程,稱為從頭合成途徑(denovo synthesis),是體內的主要合成途徑。②利用體內遊離鹼基或核苷,經簡單反應過程生成核苷酸的過程,稱重新利用(或補救合成)途徑(salvage pathway)。在部分組織如腦、骨髓中只能通過此途徑合成核苷酸。嘌呤核苷酸的主要補救合成途徑是嘌呤鹼與5'-PRPP(5'-磷酸核糖焦磷酸)在磷酸核糖轉移酶作用下形成嘌呤核苷酸。

2合成過程

嘌呤核苷酸的從頭合成?
早在1948年,Buchanan等採用同位素標記不同化合物餵養鴿子,並測定排出的尿酸中標記原子的位置的同位素示蹤技術,證實合成嘌呤的前身物為:氨基酸(甘氨酸、天門冬氨酸、和谷氨醯胺)、CO2和一碳單位(N10甲醯FH4,N、N10-甲炔FH4)。?
隨後,由Buchanan和Greenberg等進一步搞清了嘌呤核苷酸的合成過程。出人意料的是,體內嘌呤核苷酸的合成並非先合成嘌呤鹼基,然後再與核糖及磷酸結合,而是在磷酸核糖的基礎上逐步合成嘌呤核苷酸。嘌呤核苷酸的從頭合成主要在胞液中進行,可分為兩個階段:首先合成次黃嘌呤核苷酸(inosine monophosphate IMP);然後通過不同途徑分別生成AMP和GMP。下面分步介紹嘌呤核苷酸的合成過程。?

3IMP的合成

1.IMP的合成:IMP的合成包括11步反應:
(見圖)
(1)5-磷酸核糖的活化:嘌呤核苷酸合成的起始物為α-D-核糖-5-磷酸,是磷酸戊糖途徑代謝產物。嘌呤核苷酸生物合成的第一步是由磷酸戊糖焦磷酸激酶(ribose phosphate pyrophosphohinase)催化,與ATP反應生成5-磷酸核糖-α-焦磷酸(5-phosphorlbosyl?α-pyrophosphate PRPP)。此反應中ATP的焦磷酸根直接轉移到5-磷酸核糖C1位上。PRPP同時也是嘧啶核苷酸及組氨酸、色氨酸合成的前體。因此,磷酸戊糖焦磷酸激酶是多種生物合成過程的重要酶,此酶為一變構酶,受多種代謝產物的變構調節。如PPi和2,3-DPG為其變構激活劑。ADP和GDP為變構抑製劑。?
(2)獲得嘌呤的N9原子:由磷酸核糖醯胺轉移酶(amidophosphoribosyl transterase)催化,谷氨醯胺提供醯胺基取代PRPP的焦磷酸基團,形成β-5-磷酸核糖胺(β-5-phosphoribasylamine PRA)。此步反應由焦磷酸的水解供能,是嘌呤合成的限速步驟。醯胺轉移酶為限速酶,受嘌呤核苷酸的反饋抑制。?
(3)獲得嘌呤C4、C5和N7原子:由甘氨醯胺核苷酸合成酶(glycinamide ribotide synthetase)催化甘氨酸與PRA縮合,生成甘氨醯胺核苷酸(glycinamide ribotide,GAR)。由ATP水解供能。此步反應為可逆反應,是合成過程中唯一可同時獲得多個原子的反應。?
(4)獲得嘌呤C8原子:GAR的自由α-氨基甲醯化生成甲醯甘氨醯胺核苷酸(formylgly?cinamide ribotide FGAR)。由N10-甲醯-FH4提供甲醯基。催化此反應的酶為GAR甲醯轉移酶(GAR transtormylase)。?
(5)獲得嘌呤的N3原子:第二個谷氨醯胺的醯胺基轉移到正在生成的嘌呤環上,生成甲醯甘氨脒核苷酸(formylglycinamidine ribotide,FGAM)。此反應為耗能反應,由ATP水解生成ADP+Pi,供能。?
(6)嘌呤咪唑環的形成:FGAM經過耗能的分子內重排,環化生成5-氨基咪唑核苷酸(5-aminoimidazole ribotide,AIR)。?
(7)獲得嘌呤C6原子:C6原子由CO2提供,由AIR羧化酶(AIR carboxylase)催化生成羧基氨基咪唑核苷酸(carboxyamino imidazole ribotide,CAIR)。?
(8)獲得N1原子:由天門冬氨酸與AIR縮合反應,生成5-氨基咪唑-4-(N-琥珀醯胺)核苷酸(5-aminoimidazole-4-(N-succinylocarboxamide) ribotide,SACAIR)。此反應與(3)步相似,由ATP水解供能。?
(9)去除延胡索酸:SACAIR在SACAIR甲醯轉移酶催化下脫去延胡索酸生成5-氨基咪唑-4-甲醯胺核苷酸(5-aminoimidazole-4-carboxamide ribotide,AICAR)。(8)、(9)兩步反應與尿素循環中精氨酸生成鳥氨酸的反應相似。?
(10)獲得C2:嘌呤環的最後一個C原子由N10-甲醯-FH4提供,由AICAR甲醯轉移酶催化AICAR甲醯化生成5-甲醯胺基咪唑-4-甲醯胺核苷酸(5-formaminoimidazole-4carboxyamideribotide,FAICAR)。?
(11)環化生成IMP:FAICAR脫水環化生成 IMP。與反應(6)相反,此環化反應無需ATP供能。

4由IMP生成AMP和GMP

? 2.由IMP生成AMP和GMP?
上述反應生成的IMP並不堆積在細胞內,而是迅速轉變為AMP和GMP。AMP與IMP的差別僅是6位酮基被氨基取代。此反應由兩步反應完成。(1)天門冬氨酸的氨基與IMP相連生成腺苷酸代琥珀酸(adenylosuccinate),由腺苷酸代琥珀酸合成酶催化,GTP水解供能。(2)在腺苷酸代琥珀酸裂解酶作用下脫去延胡索酸生成AMP。?
GMP的生成也由二步反應完成。(1)IMP由IMP脫氫酶催化,以NAD+為受氫體,氧化生成黃嘌呤核苷酸(xanthosine monophosphate,XMP)。(2)谷氨醯胺提供醯胺基取代XMP中C2上的氧生成GMP,此反應由GMP合成酶催化,由ATP水解供能。

5一磷酸核苷磷酸化

3.一磷酸核苷磷酸化生成二磷酸核苷和三磷核苷。?
要參與核酸的合成。一磷酸核苷必須先轉變為二磷酸核苷再進一步轉變為三磷酸核苷。二磷酸核苷由鹼基特異的核苷一磷酸激酶(nucleoside monophosphate kinase)催化,由相應一磷酸核苷生成。例如腺苷激酶催化AMP磷酸化生成ADP?
二磷酸核苷激酶對底物的鹼基及戊糖(核糖或脫氧核糖)均無特異性。此酶催化反應系通過「乒乓反應」,即底物NTP使酶分子的組氨酶殘基磷酸化,進而催化底物NDP的磷酸化。反應△G≈0,為可逆反應。?

6從頭合成的調節

4.嘌呤核苷酸從頭合成的調節?
從頭合成是體內合成嘌呤核苷酸的主要途徑。但此過程要消耗氨基酸及ATP。機體對合成速度有著精細的調節。在大多數細胞中,分別調節IMP,ATP和GTP的合成,不僅調節嘌呤核苷酸的總量,而且使ATP和GTP的水平保持相對平衡。?
IMP途徑的調節主要在合成的前二步反應,即催化PRPP和PRA的生成。核糖磷酸焦磷酸激酶受ADP和GDP的反饋抑制。磷酸核糖醯胺轉移酶受到ATP、ADP、AMP及GTP、GDP、GMP的反饋抑制。ATP、ADP和AMP結合酶的一個抑制位點,而GTP、GDP和GMP結合另一抑制位點。因此,IMP的生成速率受腺嘌呤和鳥嘌呤核苷酸的獨立和協同調節。此外,PRPP可變構激活磷酸核糖醯胺轉移酶。
第二水平的調節作用於IMP向AMP和GMP轉變過程。GMP反饋抑制IMP向XMP轉變,AMP則反饋抑制IMP轉變為腺苷酸代琥珀酸,從而防正生成過多AMP和GMP。此外,腺嘌呤和鳥嘌呤的合成是平衡。GTP加速IMP向AMP轉變,而ATP則可促進GMP的生成,這樣使腺嘌呤和鳥嘌呤核苷酸的水平保持相對平衡,以滿足核酸合成的需要。

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