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微病毒B19感染性風濕病

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微病毒B19(parvovirus B19)是一種晚近被人們逐漸認識的新病毒。最早由Yvonne Cossart等於1975年在標記B19號HBsAg對照的血清中首次鑒定出一種微病毒顆粒,發現其為一種與HBsAg不同的抗原。后經電鏡檢查,含有這種抗原認得血清中有一種球形顆粒和典型的病毒酶空殼。這種新病毒最初在健康供血者血清中發現,其抗原在氯化銫梯度電泳時懸浮密度為1.36~1.40,系典型的微病毒酶1985年他們研究了該病毒的致病作用。目前已確認微病毒B19可引起風濕病。



1 微病毒B19感染性風濕病 -流行病學

傳染源為患者和病毒攜帶者,主要經呼吸道傳播孕婦急性感染時可傳播給胎兒有人已從死胎組織中檢出B19病毒顆粒或其DNA輸入含本病毒的血及血製品亦可傳染小兒易感,5~10歲為感染高峰時期。全年均可發病,但多見於晚冬和早春。30%~60%成年人已有B19 IgG抗體。

2 微病毒B19感染性風濕病 -病因

微病毒B19關節病是一種病原學明確的慢性關節病。利用PCR法在慢性微病毒B19關節滑膜活檢組織中及病人的骨髓穿刺液中發現微病毒B19特異性DNA,其他研究者在慢性微病毒B19關節病的滑膜液中證明微病毒B19陽性微病毒B19在病人體內持續存在是由於該病毒逃避了宿主的免疫監視及選擇性體內抗體缺損狀態即機體內缺少中和及清除微病毒B19的抗體。至於微病毒B19如何導致關節病變及其他系統損害,是病毒的基因產物直接毒性作用,還是基因產物相關的免疫複合物或是基因產物形成的交叉免疫反應造成自身免疫所引起的組織損傷,目前的文獻報道尚未涉及。

3 微病毒B19感染性風濕病 -發病機制

現已證實,B19的細胞受體為髓磷脂糖蛋白,系P血型抗原。它是紅細胞膜的主要組成部分。這種受體糖蛋白對於毒素、病毒、細菌起一種膜受體作用,故在許多傳染病中起致病作用。這種受體存在於多種組織細胞膜,尤以中胚層組織細胞膜上較富有,故來源於中胚層的細胞容易受累,如肝臟等。組織細胞B19受體表達與B19包膜DNA結合及高親和性的高度相關性已在B19相關病得到證實。

病理:目前文獻尚無B19相關的組織病理資料。

對再障危象患者進行骨髓檢查,發現紅細胞系顯著減少,其他細胞系無大變化。故認為本病毒主要侵犯骨髓造血系統中的紅細胞系,原始階段的成紅細胞可能為主要的靶細胞紅細胞上的糖苷酯(globoside)為病毒受體,病毒感染后可使紅細胞裂解。因而導致紅細胞減少。這種對骨髓造血功能的抑制作用持續1周。對造血功能正常者可有輕度影響,而對紅細胞壽命縮短的溶血性貧血患者有引起再障危象的可能。除此而外,病毒可侵犯全身各種臟器和組織,已從死於B19嚴重感染者的心、腦、肝腎肺脾等組織中檢出了B19 DNA;電鏡看到了心肌炎死者心肌中有結晶狀排列的病毒;從皮疹處取材檢查發現血管內皮細胞、汗腺及導管上皮細胞中均有病毒存在,故病毒可能具有直接的致病作用。另外B19病毒感染可引起細胞因子如干擾素γ等的產生、IgM和IgG特異性抗體的出現,可引起免疫介導的病理變化,關節病即可能為免疫複合物引起。許多研究已證明B19感染後部分患者可呈慢性病和(或)長期攜帶病毒,免疫功能低下為主要原因,而免疫功能正常者亦有長期帶毒者,其原因尚不清楚。有人從健康供骨髓者的骨髓中檢出B19 DNA,故有可能骨髓為B19病毒長期存活的地方。

4 微病毒B19感染性風濕病 -臨床表現

感染B19一周形成病毒血症,在第89天發生高峰期病毒血症。潛伏期為6~18天,個別可長達28天感染后的臨床癥狀為雙向性,即病毒血症期和抗體形成期。在病毒血症期有的病人無癥狀,有的病人出現上感樣癥狀:即短暫發熱全身不適、肌肉疼痛、頭痛、皮膚瘙癢及畏寒繼之出現皮疹、多關節痛或多關節炎此時伴有體內形成抗B19 IgM抗體反應期以消除病毒血症。大多數病人因皮疹和關節癥狀到醫院就醫時已無傳染性。急性感染后,抗B19 IgM抗體持續23個月後逐步下降,抗B19 IgG反應期可長期持續存在但無診斷學意義。

1.主要表現

(1)一過性再障危象:Pattison等首次敘述了微病毒B19相關的臨床綜合征,通過臨床證實發現鐮刀細胞貧血病人新近感染B19后發生一過性再障危象以後發現此種一過性再障危象發生在其他慢性溶血性貧血而網織紅細胞停止再生的病例,但在網織紅細胞停止再生后7~10天,又明顯回升到臨界水平。在慢性溶血性貧血病人周期性出現伴有網織紅細胞下降時,應高度懷疑有病毒感染,尤其B19感染。已證實70%B19感染的病人出現一過性再障危象,這些病人紅細胞再生停止發生在巨紅細胞期,此時巨紅細胞內可見有邊緣性細胞內包涵體。其他溶血性貧血如α-地中海貧血、β-地中海貧血自身免疫性溶血性貧血、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症、遺傳性球形紅細胞增多症及鐵幼粒細胞性貧血等感染B19后均可發生一過性再障危象。

(2)傳染性紅斑:80%病人感染B19后出現面部傳染性紅斑,也可位於軀幹及四肢皮損外觀呈帶狀及網狀也可為高起局部皮膚的斑丘疹。偶爾皮疹為出血性紫斑、水皰。約半數病人有皮膚瘙癢。多數病人皮損消退後有易複發傾向,其誘因為日晒熱水浴和過度勞累。此時全身癥狀有疲倦頭痛、咽喉痛、咳嗽發熱、厭食、嘔吐、腹瀉及關節痛等。皮疹的複發與病毒血症直接相關。

(3)關節炎:主要見於成年人,尤以成年女性多見。急性關節炎多為對稱性,一般自手或膝關節開始,經2~3天後波及其他關節如腕踝、足、肘及肩關節。而整個脊柱關節較少累及。關節炎表現為疼痛、僵直,不同程度的腫脹,通常在兩周內緩解,但緩解后仍有不同程度持續存在的關節癥狀;約半數病人在出現關節癥狀的同時,伴有全身不適、發熱、皮損及消化道癥狀。這些癥狀常隨著關節癥狀的惡化而發生。與類風濕關節炎不同的是本病關節炎通常不造成侵蝕性破壞,但關節受累的分佈、對稱性及晨僵與類風濕關節炎相似。約半數病人關節炎呈慢性進行性符合美國風濕病學會關於類風濕關節炎的診斷標準。典型病人的晨僵持續1h以上。上肢指關節、腕關節及掌腕關節對稱性受累。若在急性期出現不同滴度的自身抗體如RF、抗DNA抗體抗核抗體及抗淋巴細胞抗體,則提示類風濕病或紅斑狼瘡的診斷或這種自身免疫繼發B19感染。

(4)胎兒水腫:約30%孕婦感染B19,可引起胎兒感染,但公共場所10%感染B19的胎兒可造成嚴重後果。被感染胎兒紅細胞壽命縮短到45~70天。胎兒感染B19可發生再障危象引起高排出性心力衰竭從而造成繼發性軟組織水腫和腹水、胸腔積液。有些孕婦發生羊水過多引起胎兒發生非免疫性水腫。也有報道B19引起胎兒病毒性心肌病而最終造成胎兒水腫。還有報道胎兒發生先天性綜合征,其特徵為貧血、血小板減少、心功能不全及肝功能障礙。

(5)骨髓受抑制:先天性或獲得性免疫缺損病人可能不能完全清除B19病毒血症;先天性免疫缺損病例(如Nezelof綜合征)、淋巴母細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性髓性單核細胞白血病、其他癌症、艾滋病及新生兒免疫系統發育不全,均可持續感染B19及骨髓抑制。而免疫功能正常的宿主抗B19 IgM抗體僅持續2個月左右。抗B19 IgM抗體和急性期抗B19 IgG抗體反應識別Vp2(病毒表面蛋白2)抗原決定基。在康復期抗B19 IgG抗體識別Vp1(病毒表面蛋白1)抗原決定基。

2.次要表現

(1)皮膚:B19感染后可引起幾種皮膚損害,主要表現為膿皰性丘疹伴有毛囊炎樣改變。紅細胞滲入真皮內使膿皰呈出血性丘疹。雖然有的病人由於血小板減少而引起紫斑或瘀斑但在血小板無明顯變化時發生類似Henoch-Schölein紫癜樣皮疹皮損最明顯的特徵是在手腕和踝部發生邊界清楚的紅皮症,稱之為手套襪套綜合征。皮損部位出現水腫瘙癢皮損消退後出現局部脫屑,但其他病毒感染也可發生該綜合征。

(2)神經系統:表現為周圍神經病,也可表現為手指感覺異常,偶爾可發生足趾麻木,手臂進行性無力。據報道也可發生無菌性腦膜炎和腦病,也可出現纖維肌痛症。

(3)網狀內皮系統:據報道B19感染也可發生良性自限性全身淋巴結腫大,伴有血細胞吞噬綜合征的淋巴結腫大頗似壞死性淋巴結炎。

併發症:

鐮刀細胞貧血病人,溶血性貧血如α-地中海貧血、β-地中海貧血、自身免疫性溶血性貧血、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症、遺傳性球形紅細胞增多症及鐵幼粒細胞性貧血等新近感染B19后可併發一過性再障危象。也可發生無菌性腦膜炎和腦病的報道。

5 微病毒B19感染性風濕病 -診斷

診斷主要靠臨床表現及特異性血清檢查。

鑒別診斷:

本病要注意排除下列疾病。

1.猩紅熱 系一種鏈球菌感染性疾病,早期有流感癥狀,皮損為瀰漫性密集的猩紅色斑疹,分佈於頸、腋窩腹股溝而四肢末端很少見。一般無關節炎,對青霉素治療有良效。本病皮疹主要位於面部、四肢末端,可見有瘙癢性伴有水腫的紅皮症,並且恆有血液學改變。多有明顯的多關節炎,對青霉素治療無效。

2.類風濕關節炎 急性發作期關節腫脹、疼痛,晨僵明顯,類風濕因子陽性,血沉增快,有類風濕結節X線檢查有關節侵蝕性破壞,上述特點均不見於本病。

3.滲出性多形性紅斑 雖有上呼吸道感染的前驅癥狀皮疹也有水皰,但黏膜皮膚可有潰瘍和假膜形成,皮損在皮膚黏膜交界處尤為明顯,一般不出現全身癥狀。本病無黏膜潰瘍和假膜,也無黏膜皮膚交界明顯特點,故兩者不難鑒別。

6 微病毒B19感染性風濕病 -檢查

實驗室檢查:

1.在病毒血症期,血常規檢查分別可見有中性粒細胞減少血小板減少或貧血,有時可見有3個血系減少而網織紅細胞下降呈再障改變;個別病例可表現為血象正常的特發性血小板減少性紫癜。在原有溶血性貧血的病人可見有各種溶血性貧血的改變。

2.生化檢查 多數病人於急性關節病期可見有一過性轉氨酶升高,個別出現暴發性肝功不全的生化改變如血氨升高等兒童病例可表現為急性肝炎改變如膽紅素升高,轉氨酶升高等。

3.特異性血清學檢查

(1)酶標法:①用抗人IgM或IgG在固相包被;②把含有IgM或IgG的血清在反應板上保暖后;③再沖洗掉過多的抗體。最後加入待測定B19抗原。利用125Ⅰ標記的抗鼠B19單克隆抗體測定B19抗原為了檢測抗體,把待測血清在b加入並加入已知含有B19的病毒血清(陽性對照)。專門為檢測抗B19血清設計的反應板用羊抗人IgM(或lgG)抗體包被,經24h保溫後用含有非離子去污劑的緩衝液洗反應板后加入待測血清,經再保溫后沖洗反應板,然後把抗原加入反應孔內,同時把陰性血清平行地加入陰性對照孔內,經24h保溫后再次沖洗反應板,再加入抗B19單克隆抗體,再保溫和沖洗后,加入過氧化氫酶結合的羊抗鼠IgM抗體,再保溫沖洗,在有過氧化氫酶存在時發生顏色改變,用硫酸中止反應待測血清標本與B19抗原保溫反應后超過陰性對照3個標準差為陽性,這種抗體捕獲酶標法有特異性高、敏感性強的特點。

(2)聚合酶鏈反應(PCR):是一種特別敏感的DNA擴增反應已用於B19標本的DNA。該法適用於原有免疫缺損病而持續性感染B19,並且體內病毒水平特別低的病人利用內插探針發現印跡擴增產物比模板病毒直接雜交法敏感。但應用PCR檢測臨床標本中的B19還存在一定問題即在標本中存在引物聚合酶的抑制物,消除抑制物的方法為擴增前預先加熱標本、去污提取標本中DNA及巢氏擴增。

其它輔助檢查:

肌電圖檢查:急性期可見有神經傳導速度減慢,運動和感覺神經電位降低。

7 微病毒B19感染性風濕病 -治療

因本病是一種明確的病毒性疾病,並且患本病者體內有選擇體液免疫缺損國外報道用免疫球蛋白治療取得一定療效,但這種療法不能改變病情反覆及病程遷延。

至於關節癥狀可用非甾體類抗炎藥物及三環類抗抑鬱葯對症治療。

8 微病毒B19感染性風濕病 -預后預防

預后:

無原發性自身免疫病及免疫缺損病感染B19者多為自限性,僅部分呈慢性關節病;有原發免疫缺損或免疫失調者感染Bl9預后取決於其免疫狀態。

預防:

1.去除感染病灶,注意衛生,加強身體鍛煉,提高自身免疫功能。

2.生活規律,勞逸結合心情舒暢避免強烈精神刺激。

3.加強營養,禁食生冷,注意溫補。

4.二級預防早期診斷,早期治療。

5.已有研製的疫苗進行動物試驗,有望今後可用於預防。

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