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急性非淋巴細胞白血病

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急性非淋巴細胞白血病(AcutenonlymphocyticleukemiA,ANLL)約佔小兒急性白血病的25%左右,可發生於任何年齡,無明顯年齡的發病高峰,男女之間無差異。

1疾病分類

1.形態學分型1986年天津召開的白血病分類分型討論會,將ANLL分為七型,診斷標準如下:(1)急性粒細胞白血病未分化型(M1)骨髓中原粒細胞(I+Ⅱ型)≥90%(非紅系細胞),早幼粒細胞很少,中性中幼粒細胞以下階段不見或罕見。(2)急性粒細胞白血病部分分化型(M2)分兩個亞型,①M2A:骨髓中原粒細胞(I+Ⅱ型)>30~<90%(非紅系細胞),單核細胞<20%,早幼粒細胞以下階段>10%;②M2b:骨髓中異常原始及早幼粒細胞明顯增多,以異常的中性中幼粒細胞增生為主,其胞核常有核仁,有明顯的核漿發育不平衡,此類細胞>30%。(3)急性顆粒增多的早幼粒細胞白血病(M3)骨髓中以顆粒增多的異常早幼粒細胞增生為主,>30%(非紅系細胞),其胞核大小不一,胞漿中有大小不等的顆粒。可分兩個亞型,①粗顆粒型(M3A):嗜苯胺藍顆粒粗大,密集甚或融合;②細顆粒型(M3b):嗜苯胺藍顆粒密集而細小。(4)急性粒-單核細胞白血病(M4)依原粒和單核細胞系形態不同,可包括下列四種亞型:①M4A:原始和早幼粒細胞增生為主,原幼單和單核細胞>20%(非紅系細胞);②M4b:原、幼單核細胞增生為主,原始和早幼粒細胞>20%(非紅系細胞);③M4c:原始細胞既具粒系,又具單核細胞系形態特徵者>30%;④M4ED:除上述特點外,有粗大而圓的,嗜酸顆粒著色較深的嗜酸粒細胞,佔5~30%。(5)急性單核細胞白血病(M5)分兩個亞型:①未分化型(M5A):骨髓中原始單核細胞(I+Ⅱ型)(非紅系細胞)≥80%;②部分分化型(M5b):骨髓中原始和幼稚細胞>30%(非紅系細胞);原單核細胞(I+Ⅱ型)<80%。(6)紅白血病(M6)骨髓中紅細胞系>50%,且常有形態學異常的原始粒細胞(I+Ⅱ型),(或原始十幼單核細胞)>30%;血片中原粒(I+Ⅱ型)(或原單)細胞>5%,骨髓非紅系細胞中原粒細胞(或原始十幼單核細胞)>20%。(7)巨核細胞白血病(M7)外周血有原巨核(小巨核)細胞;骨髓中原巨核細胞>30%。原巨核細胞有組化電鏡或單克隆抗體證實;骨髓造血細胞少時往往\""干抽\"",活檢有原始和巨核細胞增多,網狀纖維增加。2.免疫學分型ANLL的分型主要依靠形態學(包括細胞化學)來區分。免疫學分型的研究進展較ALL慢,主要用於ANLL與ALL的區別。在髓系細胞的分化過程中,CD34出現於粒系-單核系祖細胞(grAnulocyte-mAcrophAgeprogenitorcell,CFU-GM),分化至原始粒細胞階段消失。CD33、CD13見於髓系分化的全過程。HLA-DR存在於CFU-GM和各期單核細胞。幼稚及成熟期粒、單核細胞表面出現CD11b,粒系表達CD15,單核細胞表達CD14。紅系祖細胞(BFU-E、CFU-E)表達血型糖蛋白A。巨核細胞系表達Ⅱb/ⅢA/Ib。ANLL的免疫標誌見表33-11。一般來說,ANLL的免疫學分型與FAB分型無明顯相關,但少數類型有一定相關,如M4/M5表達CD14,M3缺乏HLA-DR抗原。3.MIC分型1986年9月,第二屆國際MIC研究協作組制定了ANLL的MIC分類標準。首先根據細胞形態、細胞化學染色及免疫學標誌區分ANLL與ALL。

2臨床表現

臨床表現與ALL相似。但淋巴結、肝、脾腫大不如ALL顯著。M3型常合併嚴重的出血和DIC。牙齦腫脹多見於M5型。皮膚浸潤較ALL多見,常見於M5型,且多發生於一歲以內的嬰兒。綠色瘤多見於M1、M2型。約10%~20%的病人在初診時即出現中樞神經系統白血病,以M4、M5型多見,尤以小於1歲的M5型多見。貧血多為正細胞正色素性,多有血小板減少。約20%的患兒白細胞總數>100×109/L,以<1歲的患兒多見。全血減少多見於M,型或由骨髓增生異常綜合征(MDS)轉變的白血病。周圍血及骨髓中除幼稚細胞增多外,幼稚粒細胞中可見到Auer小體,還可以見到較大的ChediAk-HigAshi樣顆粒。成熟粒細胞常有胞漿顆粒減少或核分葉異常。由於粒細胞的特殊顆粒釋放運載VitB12的蛋白增多,血漿VitB12和運鑽胺在M3型可增高。M6型中血紅蛋白F(HbF)和H(HbH)多增高。末端脫氧核苷酸轉移酶(TdT)多為陰性。

3診斷鑒別

診斷依據
除臨床表現和周圍血象外,診斷主要根據骨髓檢查。需與類風濕性關節炎、再生障礙性貧血以及腫瘤骨轉移鑒別。出現細胞巨幼樣改變者需與VitB12或葉酸缺乏鑒別。M1型的細胞形態與ALL的T細胞型有時很難區別,但免疫分型有助於鑒別。

4疾病治療

治療原則
1.化療化療原則與ALL相仿,分為①誘導緩解治療。②鞏固治療。③維持治療。④庇護所預防。儘管ANLL的化療有很大改進,但治療效果遠不如ALL。目前治療方案不統一,差異較大。一般認為療效較好的方案是蒽環類與ArA-C的聯合應用。其他常用的藥物有三尖杉酯鹼、6-TG阿黴素(Adr)、阿克拉黴素(ACR)、去甲氧基柔紅霉素(IDA)、米托蒽醌(NVT)、表鬼臼類(VP16,VM26)、氨苯吖啶(AMSA)等。
(1)誘導緩解治療常用的方案有:①DA方案:DNR40mg/(m2·d),靜脈注射,第1~3天。ArA-C100~200mg/(m2·d),靜脈注射或肌肉注射,12小時一次,第1~7天。②HA方案:H(高三尖酯鹼)4~6mg/(m2·d),靜脈注射,第1~7天。ArA-C用法同DA方案。③DAT(或HAT)方案:6-TG75mg/(m2·d),口服,第1~7天。
其餘同DA(或HA)方案。④DAE方案:DNR20mg/(m2·d),靜脈注射,第1~4天及15~18天。ArA-C150mg/(m2·d),肌肉注射,12小時一次,第1~4天及15~18天。VP16100~150mg/(m2·d),靜脈注射,第1~4及15~18天。⑤HOAP方案:高三尖杉酯鹼4~6mg/(m2·d),靜脈注射,第1~7天。VCR2mg/m2,靜脈注射,第1天。ArA-C100mg/(m2·d),肌肉注射,12小時一次,第1~5天。強的松40mg/(m2·d),口服,每日2次,第1~7天。一般首選DA方案,多數病人用一個療程即可獲得緩解。M4,M5可首選DAE方案。化療第10~14天骨髓穿刺。如原始加早幼細胞≥20%,骨髓增生活躍,即可開始第二個療程。兩個療程間隔2~3周。若應用兩個療程后原始加早幼細胞仍≥20%,則應更換其它方案。M3的誘導分化治療誘導分化治療是指應用能夠促進白血病細胞分化成熟或能夠調節白血病細胞表型以增強其對藥物敏感性的誘導分化劑。目前應用最有效的是用全反式維甲酸(RA)治療急性早幼粒細胞白血病(M3型),RA已成為M3型白血病誘導緩解的首選藥物。用法為45~80mg/m2/d,口服,直至緩解。CR率可達到80%左右。緩解后必須加用聯合化療進一步強化治療,或RA與化療交替應用直至停葯,否則容易複發。
(2)鞏固治療目前認為早期強化,採用更大劑量,應用患者以前未用過的新葯是緩解后治療的關鍵。主要方法是大劑量ArA-C(HD-ArA-C2g/m2/d,靜脈注射)聯合蒽環類、胺苯吖啶、米托蒽醌、表鬼臼素等藥物進行強烈序貫治療,或與有效的誘導方案交替應用,每個療程4周,共6個療程(即半年)。
(3)維持治療選用COAP、HA、DA、TA中的三個方案,定期序貫治療。第一年每2個月一個療程,第二年每3個月一個療程。至2~21/2年停葯。或用鞏固治療方案維持1~2年。
(4)庇護所預防方法見ALL。
(5)難治與複發病例的治療儘管AN-LL的化療方案近年來有較大進展,但複發率仍很高,長期無病生存率僅35%左右,多數病人最終死於耐葯白血病。耐葯白血病產生的原因可能為:①原發耐葯,即原來存在於體內的耐葯細胞亞群因敏感細胞被選擇性殺傷而湧現。②繼發耐葯,即由於藥物治療誘導細胞特性改變,導致耐藥性的產生。目前多數學者認為,白血病複發主要是由原發性耐葯的白血病細胞亞群所引起。治療方案較多,但治療原則是:①應用與常用藥物作用機制不同的新抗白血病藥物。如米托蒽醌、5-氮雜胞苷、去甲氧柔紅霉素等。②加大劑量。③應用無交叉耐葯的現有藥物的新組合方案。對於停葯複發者仍可採用原治療方案。
2.骨髓移植ANLL複發率高,因此大多數人主張如有條件應在第一次緩解(CR1)後進行骨髓移植。此時進行BMT治癒率高,複發率較低。由於身體狀況尚可,耐受性強,死於併發症者較少,BMT以異基因骨髓移植(AllogeneicBMT,Allo-BMT)效果最好。CR1進行Allo-BMT,其5年無病生存率可達50%左右,第二次緩解(CR2)後進行BMT,5年無病生存率亦可達30%左右。但Allo-BMT受HLA配型的限制,難以尋找合適的供髓者。
尤其在中國難以廣泛開展。自體骨髓移植(AutologousBMT,Auto-BMT)用於沒有合適HLA配型供髓者的患兒,採集緩解期患兒的骨髓,進行體外凈化處理,低溫保存,再對患兒進行預處理,儘可能殺傷體內的MRLC,然後將採集的骨髓輸注給患兒本人。Auto-BMT的複發率較高。詳見骨髓移植章。

5疾病預后

預后較ALL差。一般認為,白細胞總數<20×109/L者預后較好。年齡<1歲,尤其合併先天畸形或遺傳性疾病的預后多不佳。合併CNSL者多預后不良。預后與亞型有關,M3型預后較好,M5、M6、M,型以及繼發於MDS者預后較差。
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