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慢性肉芽腫病

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慢性肉芽腫(chronic granulomatous disease,CGD)是致死性遺傳性白細胞功能缺陷,多為性聯隱性遺傳。

1 慢性肉芽腫病 -流行病學

患者常有家族史,多見兒童,父母多為近親結婚。男性發病,女性為基因攜帶者。少數為常染色體隱性遺傳。發病多在2歲以內,少數可晚至10歲以後。

2 慢性肉芽腫病 -病因

性聯隱性遺傳的慢性肉芽腫病的各亞型均是由於編碼細胞色素b的qp91-phox亞單位基因突變引起,該基因被命名為CYBB(MIM306400),含有13個外顯子,位於X染色體xp21.1,約佔30kb。根據多中心國際資料庫對261例性聯CGD患兒的分析結果,該基因突變存在明顯的異質性,多有家族特異性。基因缺失、錯義突變和無意義突變發生率接近分別佔全部突變的20%,剪切為點突變(16%)和插入(10%),則占剩餘突變的大部分。目前還發現存在兩種調節突變CyBB基因突變的分佈無明顯的突變熱點似乎有一定的隨機性。總之,大多數性聯CGD是由於CyBB編碼區和剪接區突變引起,而不是由基因調控區發生缺失引起,大多數突變影響mRNA和(或)該蛋白的穩定性。qp91-phox基因突變的多樣性與性聯CGD的臨床異質性相平行利用四唑氮藍試驗(NBT)和流式細胞儀對O2產量進行分析發現的5%病人中性粒細胞呼吸爆發活性正常;95%粒細胞缺乏呼吸爆發活性,細胞色素b的總量約為正常的5%,推測可能只有少量細胞克隆有細胞色素b水平正常,呼吸爆發活性完全。調控區突變將不利於細胞色素b的表達。

3 慢性肉芽腫病 -發病機制

正常粒細胞對細菌吞噬脫顆粒產生過氧化氫,並在吞噬細菌后釋放新生態氧,使碘、氯化合物氧化為遊離的碘和氯形成完整的過氧化氫-過氧化物酶-碘離子殺菌系統。本病由於缺乏葡萄糖氧化酶不能產生過氧化氫,以至於對不能產生過氧化氫的細菌如金黃色葡萄球菌白色念珠菌克雷伯桿菌、E組大腸桿菌、黏質沙雷菌等的殺菌功能,但對能產生過氧化氫的鏈球菌、肺炎球菌仍有殺滅作用。總之是有粒細胞內過氧化物殺菌力缺乏而造成的疾病。

4 慢性肉芽腫病 -臨床表現

反覆發生全身各部位的化膿性感染,多有葡萄球菌、大腸桿菌、沙門菌屬、白色念珠菌、放線菌等感染,導致化膿性淋巴結炎、鼻炎、鼻竇炎以及心包、肺、肝神經系統等化膿性炎症。可有皮膚肉芽腫,濕疹性皮炎,肝、脾大。在各受累器官中可見到含有色素脂類的組織細胞形成的肉芽腫。

併發症: 

主要併發症見於各種臟器化膿性感染。如腹腔膿腫、肝膿腫、腦膜炎、嚴重者發生敗血症而危及生命。

5 慢性肉芽腫病 -診斷

根據嬰幼兒反覆發生皮膚臟器化膿性感染,伴肝脾腫大者。粒細胞增多,NBT功能降低,即可確診。

髓細胞cDNA或基因組DNA進行分子遺傳學分析可協助診斷及分型並可確定突變部位。可從胎兒絨毛膜或羊水細胞提取DNA做產前診斷如缺乏上述手段可用.四唑氮藍試驗和取胎盤血分析。

鑒別診斷: 

主要與反覆感染者伴肝脾腫大者相鑒別應做四唑氮藍實驗篩查白細胞功能。同時應與下述疾病鑒別:

1.G-6-PD缺乏症  患者白細胞G-6-PD活性也降低,一般為正常的80%左右這種病人容易發生溶血性貧血及反覆感染。由於酶的缺乏,白細胞中測不到單磷酸己糖旁路的代謝活動。它不能為亞甲藍糾正以此和CGD區別。

2.白細胞谷胱甘肽過氧化酶缺乏症病情較CGD輕家族中無雜合子患者。

3.家族脂色素組織細胞增生症  起病晚,僅女性發病其粒細胞缺陷與CGD相似。

6 慢性肉芽腫病 -檢查

實驗室檢查: 

1.外周血  白細胞總數及中性粒細胞、單核細胞、漿細胞增高,紅細胞、血紅蛋白及血小板正常。

2.白細胞與金黃色葡萄球菌的孵育實驗  正常白細胞培養1 h后細胞內細菌僅剩10%,而患者則有80%細菌未被消滅說明中性粒細胞的殺菌缺陷。

3.四唑氮藍試驗(NBT)  吞噬細胞功能降低。

4.中性粒細胞膜和胞質顆粒遊離細胞氧化酶活性實驗  用已知的p47-phox或p67-phox缺陷的胞質顆粒對遊離細胞系統進行免疫印跡分析或補償研究來確定哪種組分有缺陷。

5.免疫球蛋白  丙種球蛋白增高。

其它輔助檢查: 

根據臨床表現、癥狀體征、選擇做心電圖、B超、X線、生化等檢查。

7 慢性肉芽腫病 -治療

重點在預防和治療感染。一旦發生感染,應即用廣譜抗生素,以雙氯西林(雙氯青霉素)、頭孢三代和利福平更有效近來發現磺胺異噁唑能促進患兒吞噬細胞的殺菌能力白細胞介素-α也可增強中性粒細胞殺菌力。此外輸注白細胞及骨髓移植對此病有益。粒系集落刺激因子(G-Csf)可減少感染或縮短病程終歸不能長久應用。腎上腺皮質激素不宜使用它可加重粒細胞功能缺陷。

8 慢性肉芽腫病 -預后預防

預后: 

病程一般5~7年,女性預后好。

預防: 

避免近親結婚,有家族史的孕婦,可早期給予干預。

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