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抑癌基因也稱為抗癌基因。正常細胞中存在基因,在被激活情況下它們具有抑制細胞增殖作用,但在一定情況下被抑制或丟失后可減弱甚至消除抑癌作用的基因。正常情況下它們對細胞的發育、生長和分化的調節起重要作用。

1定義

早在1969年,哈里斯將癌細胞與同種正常成纖維細胞融合,所獲雜種細胞的後代只要保留某些正常親本染色體時就可表現為正常表型,但是隨著染色體的丟失又
抑癌基因
可重新出現惡變細胞。這一現象表明,正常染色體內可能存在某些抑制腫瘤發生的基因,它們的丟失、突變或失去功能,使激活的癌基因發揮作用而致癌。

2癌基因

癌的生成涉及多種基因和基因以外的變化,單獨一種基因的突變不足以致癌,多種基因變化的積累才能引直控制細胞生長和分化的機制紊亂,使細胞的增生失控而癌變。在這些基因的變化中最常發生的兩類基因的異常變化是:癌基因(oncogenes)及抑癌基因(cancer suppressor genes,也稱腫瘤抑制基因,tumor supp ressor genes,或抗癌基因,anti-oncogenes)的變化。
癌基因是指其編碼的產物與細胞的腫瘤性轉化有關的基因。它以顯性的方式作用,對細胞生長起陽性作用,並促進細胞轉化。許多癌基因由於單鹼基突變,導致癌基因產物中單個氨基酸的替換,而喪失其調節的活性。第一個被鑒定的人類癌基因是ras基因。ras基因家族的三個密切相關成員:H-ras、K-ras和N-ras是在人類腫瘤中最常見的癌基因,它們在大約15%的人類惡生腫瘤中被檢出,包括50%的結腸癌和25%的肺癌。
抑癌基因正常時起抑制細胞增殖和腫瘤發生的作用。許多腫瘤均發現抑癌基因的兩個等位基因缺失或失活,失去細胞增生的陰性調節因素,從而對腫瘤細胞的轉化和異常增生起作用。位於染色體13p14的Rb基因是第一個被發現和鑒定的抑癌基因,它是在研究少見的兒童視網膜母細胞瘤中發現的。
後來也在成人的某些常見腫瘤,如膀胱癌、乳腺癌及肺癌中發現它喪失或失活。有些抑癌基因的突變是導致人類腫瘤發生的最常見的分子改變。如第二個被鑒定的抑癌基因p53在大多數的人類癌症如白血病、淋巴瘤、肉瘤、腦瘤、乳腺癌、胃腸道癌及肺癌等癌症中常呈失活現象。p53的突變可見於高達50%以上的人癌中,它是人類惡生腫瘤中最常見的基因改變。

3抑癌基因

新的抑癌基因正在不斷湧現,如與乳腺癌發生有密切關係BRCA1和BRCA2,與胰腺癌有關的DPC4,與腎細胞癌有關的VHL等抑癌基因已被發現;還有與肝癌有關的M6P/IGF2r基因,位於染色體3p14.2上的FHIT基因等也是抑癌基因的候選者。
抑癌基因的產物是抑制細胞增殖,促進細胞分化,和抑制細胞遷移,因此起負調控作用,通常認為抑癌基因的突變是隱性的。
抑癌基因的產物主要包括(表16-2):①轉錄調節因子,如Rb、p53;②負調控轉錄因子,如WT;③周期蛋白依賴性激酶抑制因子(CKI),如p15、p16、p21;④信號通路的抑制因子,如ras GTP酶活化蛋白(NF-1),磷脂酶(PTEN);⑥DNA修復因子,如BRCA1、BRCA2。⑥與發育和幹細胞增殖相關的信號途徑組分,如:APC、Axin等。

4抑癌基因失活的途徑

①等位基因隱性作用,失活的抑癌基因之等位基因在細胞中起隱性作用,即一個拷貝失活,另一個拷貝仍以野生型存在,細胞呈正常表型。只有當另一個拷貝失活后才導致腫瘤發生,如Rb基因。②抑癌基因的顯性負作用(dominant negative):抑癌基因突變的拷貝在另一野生型拷貝存在並表達的情況下,仍可使細胞出現惡性表型和癌變,並使野生型拷貝功能失活。這種作用稱為顯性負作用或反顯性作用。如近年來證實突變型p53和APC蛋白分別能與野生型蛋白結合而使其失活,進而轉化細胞。③單倍體不足假說(Haplo-insufficiency):某些抗癌基因的表達水平十分重要,如果一個拷貝失活,另一個拷貝就可能不足以維持正常的細胞功能,從而導致腫瘤發生。如DCC基因一個拷貝缺失就可能使細胞粘膜附功能明顯降低,進而喪失細胞接觸抑制,使細胞克隆擴展或呈惡性表型。

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