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抗心磷脂抗體

標籤:抗磷脂抗體綜合征免疫疾病

抗心磷脂抗體(anticardiolipin,ACA)是一種以血小板和內皮細胞膜上帶負電荷的心磷脂作為靶抗原的自身抗體。常見於系統性紅斑狼瘡(SLE)及其他自身免疫性疾病。該抗體與血栓形成、血小板、自然流產或宮內死胎關係密切。自1983年Harris等建立了測ACA的方法以來,有關該抗體的研究在世界範圍內得到廣泛重視並迅速發展。

1簡介

ACA是抗磷脂抗體(antiphospholipikantibodies,APA)的成份之一。APA抗體是一組能與多種含有磷脂結構的抗原物質發生反應的抗體,其中包括狼瘡抗凝物(lupusanticoagulant,LA),抗磷脂酸抗(anti-phosphatidicacidantibody)和抗磷脂醯絲氨酸抗體(anti-phosphatidylserineantibody)等。
抗心磷脂是 pangborn 1941年從牛的心肌中分離出來的一種具有抗原性的磷脂,並加以命名,其在哺乳動物心肌中含量最高,每個心磷脂分子包含4個不飽和的脂肪酸,極易氧化。ACA是與心磷脂分子中帶負電荷的磷酸二酯基團結合,但這種結合必須要有心磷脂分子中的甘油酯部分,如果以苄環取代引甘油酯部分,心磷脂的抗原性則消失。ACA分子中的脂肪酸部分為其抗原性的必需成分;ACA與其它分子中帶負荷的磷酸二酯基團並不結合,而只與磷脂分子中的該成分起反應。近年Hotkko等研究發現,ACA僅與已氧化的心磷脂結合,而並不能進行氧化的還原性的心磷脂類似物結合。Koike認為心磷脂與ACA的IgG結合需ACA的輔因子β2糖蛋白I(β2-GPI)的存在。Harris建立的ACA固相放射免疫法(RLA)所檢出的ACA現認為是針對心磷脂與β2-GPI的複合體該法具有較高的敏感性,以後經Loizou等改良成與放射免疫法效果相同而更為方便的ELISA法。由於該法具有高度敏感性,可定量、可檢測抗體類及亞類、易於標準化等優點,目前已成為定量測定ACA的世界性標準。ACA的免疫學分型有IgG和IgA和IgM三類,ACA的發生率男女無明顯差異。研究證實,許多因素與ACA產生密切相關,常見的原因有:
(1)自身免疫性疾病:如系統性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎(RA)的硬皮病等;
(2)病毒感染:如腺病毒、風疹病毒、水痘病毒、腮腺炎病毒等感染;
(3)其它疾病:如支原體系統疾病等;
(4)口服某些藥物:如氯丙嗪、吩噻嗪等;
(5)少數無明顯器質性疾病的正常人,特別是老年人。

2抗磷脂綜合征概述

抗磷脂綜合征 抗磷脂綜合征(anti-phospholipid syndrome,APS)是指由抗磷脂抗體(APL抗體)引起的一組臨床徵象的總稱,主要表現為血栓形成,習慣性流產,血小板減少等。在同一患者可僅有上述一種表現,也可同時有多種表現。APS是一種自身免疫性疾病,目前公認的診斷標準是病人具有下列臨床特點之一:全身各臟器動、靜脈血栓:複發性流產;胎兒死亡以及由於胎兒宮內窘迫提前分娩致新生兒死亡;自身免疫性血小板減少,上述臨床表現同時伴有病人血清中出現APL包括抗心磷脂抗體(ACA)和狼瘡凝血因子(LA)。在臨床上由於抗心磷脂抗體的特異性更強,與上述臨床表現關係更密切,因而也稱為抗心磷脂綜合征(anti-cardiolipin syndrome,ACS)。APL是一組對機體帶磷脂負電荷的蛋白複合物產生的特異性自身抗體,機體內某些血漿蛋白如β2糖蛋白(β2-GPI)的分子上帶有ACA的抗原決定簇,ACA與β2-GPI結合后能識別帶負電荷的磷脂複合物,並使β2-GPI的表面結構發生變化而出現被ACA識別的表位,β2-GPI具有抑制凝血酶原、抑制二磷酸腺苷(ADP)等引起的血小板聚集及其表面生成凝血酶、並阻滯磷脂依賴性凝血反應,當ACA與其反應后易形成血栓。因此,當ACL結合到細胞上通過蛋白上的結合磷脂誘發促凝活性,磷脂在APS栓塞的發生機理中起到系統性紅斑狼瘡(SLE)中出現這種綜合征時稱為繼發性抗磷脂綜合征,而在非SLE患者中出現者稱為原發性磷脂綜合征。

3抗磷脂綜合征臨床表現

胎兒妊娠丟失
無論是否為SLE患者,反覆的自然流產和宮內死胎與ACA呈顯著正相關。ACA陽性率的孕婦在妊娠早期易反覆流產,在妊娠中,後期易發生宮內胎兒死亡,特別是ACA-IgG水平中至高度升高者。Oshiro對檢測過ACA且流產2次以上婦女進行回顧性研究發現,ACA陽性婦女發生宮內胎兒死亡是較發妊娠早期流產更具特點的類型。而Lockshin等的研究揭示ACA能更早更敏感地預測自發性流產。
血小板減少
血小板減少是APS表現之一,APL是直接針對細胞膜的抗體,可引起自身免疫性溶血性貧血,有報道特發性血小板減少性紫癜的患者中30%APL陽性,APL與血小板膜磷脂結合,能激活血小板,使其集聚加速,從而導致血小板減少。ACA引起血小板減少的機制:ACA與血小板內膜磷脂結合,增加單細核巨噬細胞系統對血小板吞噬和破壞,導致血小板減少;ACA促使血小板激活,從而易於形成血栓,同時血小板消耗性減少。
ACA致神經系統病變的機制準則
(1)是由於血栓形成致腦組織中微梗死灶形成,少數則因大動脈栓塞而出現腦組織大片梗死引起偏癱。
(2)可能是ACA與神經細胞的磷脂發生交叉反應,從而引起神經系統損傷。
(3)SLE患者神經病可能與ACA對膠質細胞的抑制引起的血腦屏障破壞及ACA對神經細胞和神纖維的作用有關。

4抗磷脂綜合征診斷

實驗室指標
(1)IgG-APL(中/高度水平)
(2)IgM-APL
(3)LA陽性
阿司匹林
阿司匹林作為花生四烯酸代謝產物環氧酶的抑製劑,可抑制前列腺素和血栓素A2的合成。血栓素A2(TXA2)能使血管收縮,促進血小板聚集。阿司匹林作為TXA2栓塞的形成。妊娠合併APS阿司匹林常用量為80mg/d,可待續整個孕期長期服用,經治療后妊娠成功率可達75%,且對胎兒和孕母無明顯不良影響。
肝素
普通肝素由於不能通過胎盤對胎兒比較安全,臨床應用肝素治療后妊娠結局良好。肝素治療開始劑量為10000-20000U/d,分2~3次注射,中期妊娠后將劑量調節至15000-20000U直至分娩前24-48小時停葯。但長期應用肝素可發生血小板減少、出血、骨質疏鬆等副作用。目前推薦低分子量肝素的劑量是5600U/d,認為其預防栓塞性疾病的效果與肝素相似,但副作用和併發症較少。現臨床上常用肝素、阿司匹林、潑尼樺互相配伍或3種藥物聯合使用,但尚無取得共識的最佳方案。

免疫球蛋白

免疫球蛋白治療妊娠合併APS給藥方法在妊娠的早、中期的第一個月用免疫球蛋白400mg/kg.d-1,連用5天,同時長期服用阿司匹林80mg.d-1。經過治療后病人血清中IgGACL效度下降,基本上都分娩出健康嬰兒,分娩后檢測治盤組織亦無明顯組織學異常。

5抗心磷脂抗體與乙型肝炎感染

抗心磷脂抗體是一種自身抗體,常見於自身免疫病及抗磷脂抗體綜合征患者中,但也在許多傳染病特別是病毒引起的疾病如HIV感染,腮腺炎、甲型肝炎和丙型肝炎中檢出。
有學者研究 抗心磷脂抗體(ACA)在乙型肝炎病毒(HBV)感染中的流行情況,結果表明,HBV感染者ACA陽性率(15.43%)與正常對照組(3.92%)相比有顯著性升高,在HBV感染中,肝功能異常者ACA陽性率明顯於肝功能正常者。結果提示,ACA可常見於乙型肝炎感染者,並可能與乙型肝炎的病情有關。目前認為乙型肝炎的組織損傷主要是由於機體的免疫應答所致。已有的研究表明,HBV可引起一系列的自身免疫現象。正常人群的ACA陽性率僅為0%-7.5%,可見ACA作為一種自身免疫抗體,可能參與了HBV感染者的自身免疫反應。陳智平等通過對HBV感染者不同肝功情況下的ACA陽性率檢測,發現肝功能異常者ACA陽性率(21.51%)明顯高於肝功能正常者(7.25%)和正常者,而肝功能正常者ACA陽性率和正常結照組相近,認為ACA升高可能與HBV感染無關,而與HBV感染者的病情嚴程度有關。 ACA是一組異質性抗體,主要與心磷脂的磷脂部分結合,但對其異質性的本質,作用的靶抗原及其致病機理仍未十分清楚。有研究表明,ACA可與血管內皮細胞的磷脂成分結合,破壞血管內皮細胞的結構和功能,也可與血管內皮細胞的磷脂結合形成免疫複合物,激活補體系統,從而造成其損傷。由於帶負電荷的磷脂是肝細胞膜的主要構成成分,因此,在肝功能異常的HBV感染者中ACA陽性率較高,可能是ACA與肝細胞膜的磷脂結合,從而破壞肝細胞的結構和功能,也可能與肝功能異常者免疫調節功能紊亂有關。ACA和HBV在肝細胞損害過程中是否存在協同作用,或者ACA僅是HBV引起機體自身免疫反應的伴隨物,值得進一步研究。曾報道在ACA陽性的慢性丙型肝炎病人中,血小板減少、血栓形成、肝硬化和門脈高壓的發生率較高,在乙型肝炎患者中是否存在這種現象,ACA陽性能否作為乙肝病人出現血栓形成、血小板減少等徵候的指征,亦有待進一步研究。
ACA是近年來研究較多的一種自身抗體,由於帶負電荷的磷脂是單位膜的主要構成成分,在體內分佈很廣,ACA可能在某些疾病發病過程的多個環節中發揮作用。HBV感染者血清ACA的檢測為研究該病的發病機理提供了一條新的途徑。

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