標籤:藥物

抗組胺類抗過敏藥物分為第一代抗組胺藥物、第二代抗組胺藥物和第三代抗組胺藥物, 目前以苯海拉明、撲爾敏和異丙嗪等為代表的第一代抗組胺藥物因具有較強的中樞神經抑制作用而逐漸被無鎮靜作用或鎮靜作用輕微的第二代抗組胺藥物所取代。而部分第二代抗組胺藥物由於發現有較明顯的心臟毒性而逐漸減少使用(如特非那丁、阿司米唑等),非索非那丁、左旋西替利嗪等第三代抗組胺藥物已經問世。

1概述

目前在世界範圍內進入臨床使用的第二代抗組胺類抗過敏藥物已達20餘種,而第三代僅僅數種。第二代和第三代抗組胺藥物中的大多數可兼用於過敏性哮喘的防治。中國目前臨床使用的抗過敏葯僅有10餘種,主要為第二代抗組胺藥物。由於氯雷他定和西替利嗪的副作用,加上1999年上市的非索非那丁和2002年上市左旋西替利嗪的臨床療效與上述兩種藥物相似,而安全性更大,副作用更少,所以氯雷他定和西替利嗪的應用逐年減少。而非索非那丁和左旋西替利嗪已成為世界抗過敏藥物市場銷售量增長最快的藥物,約佔市場份額的30%左右,因此這兩種藥物將成為世界範圍今後幾年內使用更為廣泛的抗過敏藥物。此外近年來上市的氯雷他定的換代產品desloratadine (Clarinex)已進入30多個國家的臨床,並且已經進入中國市場,雖然該葯目前仍然沒有獲得FDA的批准,但是進入中國市場的第一個第三代抗過敏藥物,所以在中國有潛在的巨大市場。西替利嗪的換代產品乙氟利嗪(Efletirizine )也已完成三期臨床試驗而開始進入臨床。本節將主要介紹這些具有抗組胺性質的第二代和第三代抗過敏藥物。

2非索非那丁

非索非那丁(Fexofenadine)
【商品名】太非;Telfast 120;Telfast 180,Allegra,
【異名】MDL16455
【性狀】本品為白色結晶狀粉末,無臭無味,幾乎難溶於水,極易溶於氯仿,亦溶於乙醇和丙酮,幾乎不溶於水,熔點為147-151℃。
【體內過程】非索非那丁口服吸收良好,吸收較為迅速,口服0.5-1小時出現抗組胺作用,1-3小時血葯濃度達峰值,平均為1.3 h。半衰期為11-15小時,平均為14.4 h,蛋白結合率60%~70%(主要是α1酸性糖蛋白)。療效可持續約18-24小時,因此可每日1次給葯。吸收后非索非那丁和血漿蛋白廣泛結合, 結合率高達95%。已證實非索非那丁不需通過肝臟的細胞色素P-450酶系統的CYP酶代謝。本品不透過血腦屏障。
【藥理機制】初期研究發現特非那丁不僅本身有藥理作用,其代謝產物仍具有藥理活性,如直接用其治療過敏反應,可免受葯酶代謝而消除對人體的心臟毒性,就是根據特非那丁的這個特性,在1995年德國hoechest marion roussel 藥廠最先研究開發了特非那丁的活性代謝產物——非索非那丁,並於1997年獲FDA批准,由於該葯沒有心臟毒副作用,被某些學者認為是高效、長效、低毒特點的第三代抗組胺藥物。非索非那丁在哮喘病治療中的作用可能與以下機制有關:
1、直接拮抗H1受體的作用;
2、對粘附分子的活性:研究發現非索非那丁通過抑制粘附分子的表達和趨化因子的活性來減少氣道內炎性細胞的聚集和浸潤,可以顯著減少體內ICAM-1的表達,從而抑制炎性細胞向炎症組織的趨化,即使藥物濃度低至10~10mol/L,也可顯著降低從季節性變應性鼻炎患者鼻上皮細胞釋放白介素-8和可溶性ICAM-1的水平。
3、穩定炎性細胞活性:通過調節細胞膜的穩定性來抑制氣道內炎性細胞的釋放活性,包括穩定肥大細胞膜來減少組胺、白細胞三烯等炎性介質的產生;通過抑制嗜酸細胞活性來減少氣道上皮毒性蛋白和炎性介質的釋放;抑制淋巴細胞的活性來減少TH2細胞因子的活性等;
4、拮抗其他炎性介質的活性:如拮抗白細胞三烯、血小板激活因子和5-羥色胺的作用;
5、氣道效應:非索非那丁可以增強β2-受體激動劑的支氣管舒張作用,可抑制吸入變應原誘發的致敏豚鼠的支氣管痙攣,並可以降低吸入乙醯甲膽鹼引起的氣道高反應性,而對氣道內的嗜酸細胞沒有影響。
【臨床應用】
非索非那丁由Aventis公司生產,其在世界市場上的銷售份額已佔所有抗過敏藥物的40%左右。臨床研究表明非索非那丁有較強的支氣管解痙效應,單次口服非索非那丁180mg可以產生比吸入色甘酸鈉氣霧劑大3-5倍的氣道保護效應。臨床研究證實,連續口服非索非那丁四周后,哮喘患者在癥狀評分、支氣管解痙劑的用量、肺通氣功能指標和氣道反應性等方面均有顯著改善,同時可以顯著改善過敏性鼻炎的臨床癥狀。以生活質量改善作為評價指標對1 948例季節性過敏性鼻炎服用60 mg,每日一次,結果表明非索非那丁不僅可以顯著改善鼻部癥狀,而且還能提高患者的生活質量。目前非索非那丁已成為歐美各國治療過敏性鼻炎、過敏性皮膚病和過敏性哮喘等過敏性疾病的主要藥物。另外,由於近年來發現第二代抗組胺藥物有配伍禁忌,且有一定的心臟毒副作用,而非索非那丁沒有發現心臟毒性,上市后短短兩年,在美國市場的使用量已上升為第二大品種並保持強勁增長勢頭。
【用法和劑量】有片劑、膠囊、混懸液三種劑型,用於過敏性鼻炎的臨床推薦口服劑量為120mg,一日一次,或60mg每日2次;用於皮膚過敏疾病180mg一日一次;為預防夜間或清晨哮喘發作,睡前可頓服120-180mg/次。混懸液為5ml,含非索非那丁30mg。含本品60 mg和鹽酸偽麻黃鹼120 mg的Allegra D已在美國上市,主要用於12歲以上伴有鼻塞等鼻部癥狀的感冒患者。
【副作用】動物放射標記試驗證實非索非那丁不通過血腦屏障,因而沒有嗜睡和睏倦等副作用。常規臨床推薦劑量的常見副作用有口乾、頭暈,偶有頭痛和噁心等,停葯后可很快消失。由於非索非那丁對H1受體有較高的選擇性,對H2受體影響很小,因此無抗組胺類抗過敏藥物通常的影響胃酸分泌作用,也無抗膽鹼作用和α1-受體阻滯作用。
【安全性】動物試驗沒有發現非索非那丁有心臟毒性,分別給狗和兔子高於成人常規口服劑量(60 mg,bid)的28倍和63倍,也沒有延長QTc。臨床試驗也證實即使大劑量口服非索非那丁也不誘發心率失常,這是非索非那丁區別於其他抗組胺藥物的最大特點。臨床試驗60 mg/次,bid,療程6個月,或240 mg/次,qd,療程12個月,未見QTc明顯延長。對非索非那丁誘致人體的心律失常試驗表明,能阻滯心臟鉀通道所需的藥物濃度是特非那丁的500倍以上,這是非索非那丁心臟毒性很低的主要原因。
【注意事項】
1.妊娠期和哺乳期婦女應慎用,FDA將非索那丁劃為孕婦用藥中較不安全的C類。
2.對本化合物或活性成分過敏者慎用。

3左旋西替利嗪

左旋西替利嗪(levocetirizine)
【商品名】Xyral、迪皿  
【體內過程】左旋西替利嗪是西替利嗪的左旋體,口服吸收入血后與血漿蛋白的結合率高,口服左旋西替利嗪1小時后的作用較明顯,持續時間分別達24.4小時,服藥后6小時內的藥效達峰值。葯代動力學研究證實,由兩種等量對映結構體組成的外消旋西替利嗪在體內的代謝無需經過肝臟,口服左旋西替利嗪4小時和8小時后血漿濃度幾乎是右旋西替利嗪的兩倍,其代謝產物主要從尿液排出,口服32小時后50%-60%的藥物經尿液排泄,少量隨糞便排出。  
【藥理機制】左旋西替利嗪由比利時UCB公司開發的,與非索非那定、desloratadine 、乙氟利嗪等被列為第三代抗過敏藥物,由於是西替利嗪的左旋體,所以藥理作用與西替利嗪相似,但副作用更少,西替利嗪有輕度的中樞神經系統抑制作用,研究表明西替利嗪的中樞神經系統抑制作用主要是其右旋體與腦內相關受體有一定親合性有關,所以西替利嗪的單一光學異構體——左旋西替利嗪巧妙地避免了西替利嗪的鎮靜、嗜睡等中樞神經系統副作用,但抗組胺活性仍與西替利嗪相似。左旋西替利嗪抗過敏作用強於其它抗過敏藥物是因為其藥理機制較為廣泛,除具有較強的拮抗H1受體作用外,還具有其它的抗變態反應機制,與哮喘病相關的藥理機制包括抑制氣道內以嗜酸細胞為主的炎性細胞的聚集和浸潤、抑制肥大/嗜鹼細胞的脫顆粒反應、抑制遲發相哮喘反應和增強β2-腎上腺素能受體激動劑的支氣管擴張作用等。  
為了研究西替利嗪對映結構體的療效,在健康成人志願者中採用了西替利嗪、左旋西替利嗪和右旋西替利嗪(Ucb28557)對組胺導致的皮膚過敏反應進行隨機、雙盲和交叉試驗,結果表明西替利嗪和左旋西替利嗪對組胺誘發的皮膚疹塊和潮紅有顯著的抑制作用,2.5mg左旋西替利嗪抗組胺活性優於5mg西替利嗪,提示左旋西替利嗪的療效優於西替利嗪,而另一對映體右旋西替利嗪沒有顯示拮抗H1受體的藥效。  
【臨床應用】左旋西替利嗪於2001年2月上市,為第三代抗組胺葯,是第二代抗組胺葯西替利嗪的單一光學異構體,主要用於治療呼吸系統、皮膚和眼睛等處的過敏性疾病,如過敏性鼻結膜炎、過敏性皮膚病、過敏性哮喘等,具有作用起效快、效應強而持久和副作用少的優點。  
【用法和劑量】臨床常用劑量成人為5mg,每日一次。  
【副作用】無鎮靜、嗜睡等中樞神經系統副作用;未發現第二代抗組胺藥物(如特非那定、阿斯咪唑等)所具有的致心律失常作用。  
【注意事項】適用人群廣泛,可用於妊娠期和哺乳期婦女,美國FDA將之劃定為孕婦用藥的B類(比較安全),臨床用於兒童(包括嬰兒)也是安全的。

4地氯雷他定

【商品名】恩理思;芙必叮;Calrinex;Neoclarityn ;Aerius
【異名】DescarboethoxyIoratadine ;NEW 2001;脫羧氯雷他定;去氯雷他定;去乙氧基羰基氯雷他定
【化學名】8-氯-6,11-二氫-11-(4-哌啶亞基)-5H-苯並-[5,6]環庚烷[1,2-b]吡啶
【體內過程】口服吸收良好,口服約3小時達血漿峰值濃度, 消除半衰期約27小時,證據表明連續給葯不會在體內產生有臨床相關意義的藥物蓄積,沒有發現食物對地氯雷他定的代謝產生影響。
【藥理機制】地氯雷他定為第二代抗組胺葯氯雷他定的主要活性代謝產物,為長效三環類的第三代抗組胺葯,其藥理作用氯雷他定相似,但作用更強,副作用更少。人類口服地氯雷他定的藥效約是氯雷他定的10至20 倍,在動物約是氯雷他定的2.5至4倍,在拮抗人類支氣管平滑肌細胞的H1 受體的作用也強於氯雷他定,且具有強極性,不易通過血腦屏障。地氯雷他定對外周神經H1組胺受體選擇性比氯雷他定更強、且作用時間長。地氯雷他定無中樞神經抑制作用,對酒精也無強化作用,因此對酒精引起的精神運動變化無易化(加強)作用,也沒有發現抗膽鹼作用,與氯雷他定等第二代抗組胺藥物相比,地氯雷他定對心臟無毒性作用,Schering-Plough研究所的報道指出,高劑量地氯雷他定對受試者不產生心血管毒副作用,在該項研究中,24例健康受試者口服地氯雷他定45mg/天(臨床用量的9倍)或安慰劑,連續10天,期間進行31次心電圖監測,QTc延長幅度不超過6.5%(或24msec),口服地氯雷他定的受試者的最大QTc為433msec,服用安慰劑的最大QTc為429msec,PR間期①及QRS時間無差異,表明地氯雷他定對心電圖指標無明顯影響,是一種安全有效的抗組胺葯。
由於地氯雷他定是氯雷他定的代謝產物,其藥理機制與氯雷他定相似,除可阻斷組胺與H1受體的結合外,還有其他抗炎活性包括:①抑制IgE和非IgE介導的嗜鹼/肥大細胞合成IL-4和IL-13的能力;②嗜鹼/肥大細胞等炎性細胞膜穩定作用,抑制組胺、前列腺素等炎性介質的釋放;③抑制RANTES等粘附分子的表達;④阻止炎性細胞的跨內皮運動和炎性細胞的趨化和浸潤等作用。因此可以認為地氯雷他定是一種具有多途徑拮抗變應性炎症性質的抗過敏藥物。
【臨床應用】地氯雷他定在美國已完成Ⅲ期臨床研究,Schering-Plough公司已向FDA遞交新葯申請,尚未批准上市,但2001年1月已經獲歐盟EMEA批准上市,中國也已經批准上市,用於成人和12歲以上兒童的季節性過敏性鼻炎和慢性蕁麻疹的治療,也可用於哮喘病的輔助治療。
地氯雷他定是一種迅速崩解的片劑配方,臨床可用於治療各類過敏性疾病,包括:季節性過敏性鼻炎、過敏性哮喘、過敏性皮膚病,與第一代和第二代抗組胺藥物相比,具有作用強、起效快、作用時間長、毒副反應低等優點。
【用法和劑量】5mg/片,成人和12歲以上兒童每天5mg,雖然劑量僅為氯雷他定劑量的50%,而抗組胺作用更強。
【副作用】沒有發現明顯的心臟毒副作用,中樞神經抑制副作用的發生率很低,抗膽鹼作用也較輕微,偶有眩暈、頭痛、疲勞和口乾等。與現有抗組胺葯不同可與細胞色素酶抑製劑聯合使用:Schering-Plough研究所的研究報告表明地氯雷他定與細胞色素P450抑製劑如酮康唑和合用無心血管毒副作用,在該項研究中,24例健康受試者交叉口服地氯雷他定7.5mg qd+酮康唑200mg bid連續10天,結果顯示兩者合用對受試者最大QTc及平均最大QTc無延長,另外,酮康唑對地氯雷他定的葯代動力學參數無明顯影響。地氯雷他定最常見的毒副反應為頭痛,合用酮康唑不增加頭痛的發生率。
【注意事項】
1.由於對12歲以下兒童的安全性和藥效學資料尚無定論,故暫時不推薦用於12歲以下兒童;
2. 有嚴重肝、腎功能損害者慎用,
3.可從乳汁分泌,故哺乳期婦女禁用,妊娠期婦女也應慎用

5西替利嗪

西替利嗪(Cetirizine)
【商品名】西可韋(Virlex)、賽特贊(Cetrizet)、斯特林(Ceteine)、仙特明(Zyrtec)、 疾立靜(Zirlex) 、傑捷(滴劑)、達內、希特瑞、敏達、鹽酸西替利嗪  
【異名】Cetirizine Hydrochloride  
【化學名】(±)-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙酸二鹽酸鹽  
【性狀】本葯的鹽酸鹽為白色粉末,味微苦,無其他異味。易溶於水和乙醇,不溶於乙醚,熔點為225℃。  
【體內過程】西替利嗪口服后吸收迅速,口服10mg可在1小時左右達血漿峰值濃度,成年人的血漿峰值濃度為257微克/L,兒童為980微克/L; 西替利嗪的消除半衰期健康成年人為6.7-10.9小時,兒童為7.0小時,老年人為11.8小時,老年人的半衰期延長可能與腎功能減退有關,在腎功能不全的患者的半衰期可延長至21小時。與其他抗組胺藥物不同的是,西替利嗪口服后很少經肝臟代謝,主要以原形從腎臟排出,給葯后的5天內,70%的藥物從腎臟排出,僅10%的從消化道排出。  
【藥理機制】西替利嗪是一種具有多種抗過敏機制的羥嗪代謝產物,是哌嗪的衍生物,分子式為C21H25CIN2O3.2HCI,分子量為461.81。 該葯以其療效顯著和副作用較少已成為第二代抗組胺葯中的主要藥物。研究已經證實,羥嗪抗組胺作用的主要活性成份就是西替利嗪,口服羥嗪后60%的羥嗪側鏈氧化後代謝成西替利嗪,給予單次劑量的羥嗪25mg觀察證實,2小時羥嗪達血漿峰值濃度,4 小時西替利嗪達血漿峰值濃度。西替利嗪臨床上主要用於治療各種過敏性皮膚病、過敏性鼻炎和過敏性結膜炎,近年來在防治過敏性哮喘方面也取得一定效果,其可以通過多途徑阻斷Ⅰ型變態反應的發生過程,其拮抗氣道炎症的藥理機制主要有以下幾方面:  1.抗組胺作用:西替利嗪對H1受體具有高度的選擇性,對H1受體的選擇性優於其它抗組胺藥物如特非那丁、氯雷他定、阿司米唑和撲爾敏等,具有較強的抗組胺作用。臨床研究證實西替利嗪可以強力地拮抗由吸入組胺所誘發的支氣管痙攣和降低組胺誘發的氣道高反應性,其作用強度也大於其它第二代抗組胺藥物。  
2.抑制氣道內炎性細胞的聚集和浸潤:20世紀80年代末,動物實驗就證實西替利嗪可以顯著抑制由吸入變應原所導致的狗支氣管內的嗜酸細胞遊走和浸潤。臨床研究發現給予哮喘病患者西替利嗪15mg,每日兩次,8 天後可以顯著地降低由變應原所誘發的支氣管肺泡灌洗液中嗜酸細胞的增多,從而提示西替利嗪治療過敏性哮喘的機理可能與抑制嗜酸細胞有關。研究表明西替利嗪還可抑制特應性患者體內T細胞的趨化活性及遊走,其機理可能與選擇性抑制T細胞表面的幾種粘附分子的表達有關,這可能是西替利嗪的抑制嗜酸細胞遊走和浸潤的主要作用機制。   
3.抑制肥大細胞脫顆粒反應:動物實驗表明西替利嗪可以抑制P物質誘發的豚鼠肥大細胞的脫顆粒反應,近年來證實西替利嗪還可抑制IgE誘導的人嗜鹼細胞脫顆粒反應, 西替利嗪的肥大細胞膜穩定作用可能是其抗氣道變應性炎症的主要機制之一。
4、抑制遲發相哮喘反應:研究證實西替利嗪可以抑制遲發相哮喘反應,Wasserfallen等給予哮喘患者口服較高劑量的西替利嗪(15mg,每日兩次),口服一周后可雙相阻斷由變應原誘發的速發相哮喘反應和遲發相哮喘反應。由於在慢性哮喘的研究中,遲發相哮喘反應比速發相哮喘反應能更加確切地反映哮喘的慢性炎症過程,因此,西替利嗪抑制遲發相哮喘反應的作用提示其在拮抗氣道慢性炎症中具有重要的作用。
5、增強β2-受體激動劑的支氣管擴張作用:Advenier 等通過對人類離體支氣管的研究證實, 西替利嗪可以增強β2-受體激動劑的支氣管擴張效應。
【臨床應用】自1987-1995年間有11項研究採用了隨機、雙盲、交叉試驗以及多中心方法觀察和比較了西替利嗪與其他第二代抗組胺藥物或安慰劑的作用,所有研究結果均證實西替利嗪在防治哮喘中有較好療效,其中5項以特非那丁或氯雷他定為對照,其餘為安慰劑對照試驗。所有結果表明西替利嗪不僅可以顯著地改善哮喘患者的臨床癥狀和肺通氣功能,還有一項試驗結果表明西替利嗪還可降低哮喘患者對組胺的氣道高反應性。Grantd等對186例合併過敏性鼻炎的哮喘患者進行了多中心、隨機的雙盲研究,結果證實每日口服西替利嗪10mg,一周后即可同時緩解過敏性鼻炎和過敏性哮喘的上、下呼吸道癥狀,在治療5-6周后療效更為顯著,提示採用常規劑量的西替利嗪也可以改善過敏性哮喘患者的臨床癥狀。
【用法和劑量】西替利嗪主要用於輕度持續性哮喘的防治,用於防治哮喘病的常用劑量成人為10-20mg,每日1次。為預防夜間哮喘發作,可在睡前一次服用10-20mg。兒童的口服劑量為2.5-5mg,每日1次,可採用西替利嗪滴劑(傑捷)。
【副作用】與第一代抗組胺藥物相比,西替利嗪的副作用小,安全範圍廣。許多研究對西替利嗪和特非那丁、阿司米唑的副作用進行了比較和觀察,結果證實即使每日口服60mg西替利嗪也不會對心臟QT間期產生影響。其副作用主要包括輕微的鎮靜作用、口乾,偶爾出現頭痛和眩暈等。與其他第二代抗組胺藥物相似,近年來發現西替利嗪也有輕微的心臟副作用,在世界範圍僅有誘發2例心臟猝死的報導,明顯少於特非那丁、阿司米唑和氯雷他定,但也應給予一定重視。
【注意事項】
1.有腎功能損害的患者應適當降低劑量;
2.可用於妊娠期和哺乳期婦女,FDA將西替利嗪劃為孕婦用藥的B類(較安全);
3.對本品成份過敏者禁用;
4.治療劑量下不會加強酒精的效應,但應注意。

6氮卓斯丁

氮卓斯丁(Azelastine)  
【商品名】Azeptin ASTELIN
【異名】Azelastine hydrochloride 鹽酸氮卓斯丁、卓苄酞嗪
【化學名】(±)-4-(4-氯苄基)-2-(六氫-1-甲基-1H-氮雜卓基-4)1(2H)酞嗪酮鹽酸鹽
【性狀】白色結晶粉末,無臭,味苦,易溶於氯仿、二氯甲烷和冰醋酸, 略溶於甲醇,微溶於水或無水乙醇,不溶於丙酮和乙醚。熔點為225-229℃。
【體內過程】分別口服氮卓斯丁1mg、2mg、3mg和4mg后,在3-4 小時達血漿峰值濃度,峰值濃度分別為0.6ng/ml、1.1ng/ml、2.0ng/ml和l2.7ng/ml。每日兩次,每次3mg連續口服3-4天可使血漿濃度穩定在3-4ng/ml;口服1-3mg 時達血漿峰值濃度時間為4小時,口服4mg時為5小時。氮卓斯丁的生物半衰期約為16-25小時。 口服后以肝臟代謝為主,生物利用度78%,成年健康人一次口服10mg,72小時內僅有2.5%以原形從尿中排出,1.2%從糞便排出;口服4.4mg時,120小時內經腎臟排泄25%, 經消化道排泄為53.2%。代謝產物中的去甲基鹽酸氮卓斯汀為活性成分,半衰期約為42小時。
【藥理機制】自1981年在日本發現氮卓斯丁以來,許多實驗室對其進行了廣泛的基礎和臨床藥理研究,但至今其藥理機制尚未完全闡明。氮卓斯丁衍生於酞嗪,分子式為C22H24 CIN3O.HCI,分子量是418.37。氮卓斯丁是模擬酮替芬的化學結構,經過結構改造而成,因此不僅在結構上與酮替芬相似,在藥理機制和臨床效應方面也非常接近。最初認為其僅具有H1受體拮抗作用,因此被列為抗組胺類抗過敏藥物,但進一步研究證實,氮卓斯丁除具有拮抗組胺作用外,尚有多種抗過敏機制,被認為是一種作用較強的、作用時間長、具有抗氣道炎症性質,兼有改善過敏性鼻炎癥狀的哮喘治療新葯。氮卓斯丁廣泛的藥理作用和良好的臨床療效引起了臨床醫生的關注,在歐美各國已廣泛使用。目前認為氮卓斯丁治療哮喘的機理至少有以下幾個方面作用:
1、直接阻斷組胺與H1受體的結合:氮卓斯丁具有選擇性地結合H1受體的藥理活性,其對H1受體的結合作用是所有抗組胺藥物中最強的,由於其與H1受體的結合是一種非競爭性的結合形式,不易被局部的高濃度組胺所替代。
2、抑制肥大細胞釋放組胺、白細胞三烯:氮卓斯丁可以增強肥大細胞的膜穩定性,抑制肥大細胞釋放組胺、白細胞三烯等炎性介質,其抑制抗原及非抗原刺激導致的肥大細胞釋放組胺的作用比酮替芬、色甘酸鈉、茶鹼和阿司咪唑強5000倍。其機理為氮卓斯丁可以抑制細胞內的5-脂氧合酶的活性,阻斷鈣離子內流,增加了cAMP水平而起到肥大細胞膜穩定作用。動物實驗表明,氮卓斯丁可以顯著地抑制豚鼠、大鼠和家兔的肥大細胞/ 嗜鹼細胞釋放組胺、白細胞三烯等炎性介質的活性。氮卓斯丁可在肺和氣道內被肺泡巨噬細胞選擇性地吸收,並抑制其釋放細胞因子和白細胞三烯。氮卓斯丁對由變應原、A23187和48\80複合物誘導的人肥大細胞的釋放活性也有明顯地抑制作用,但對肥大細胞的自發性釋放均無作用;當氮卓斯丁的濃度在1-30umol\L時,其可以抑制肥大細胞釋放白細胞三烯,作用強度是劑量依賴性的。
3、拮抗其他炎性介質:動物實驗表明,氮卓斯丁可以顯著抑制硫肽白三烯誘發的豚鼠實驗性哮喘。臨床研究表明氮卓斯丁可以顯著地抑制人類吸入硫肽白三烯所誘發的支氣管平滑肌痙攣活性。此外動物試驗還先後證實了氮卓斯丁可以拮抗緩激肽、P物質、5-羥色胺和血小板激活因子等炎性介質。其中以拮抗白細胞三烯的作用較強。
4、抑制氣道炎性細胞的數目和釋放活性:動物實驗證實氮卓斯丁可以顯著減少哮喘豚鼠變應原吸入激發試驗后誘發的嗜酸細胞數目的增加。研究還證實氮卓斯丁還可抑制小鼠體內巨噬細胞合成白細胞介素-1和TNF-α的能力。近年發現氮卓斯丁可以抑制人類的嗜酸細胞、 中性粒細胞和巨噬細胞合成和釋放硫肽白三烯,同時還可抑制哮喘患者的嗜酸細胞合成PAF 的能力。
5、抑制磷酸二酯酶的活性,增加細胞內cAMP的濃度:
6、增強氣道內β2腎上腺素能受體的敏感性, 逆轉長期使用β2受體激動劑引起的β2腎上腺素能受體的低調節。
氮卓斯丁除具有以上藥理作用外,還可抑制迷走神經釋放乙醯膽鹼的作用和阻止靶細胞鈣離子內流的作用等,長期服用還可降低氣道高反應性。
【臨床應用】
氮卓斯丁是由德國Asta-werk公司在1986年首推上市, 是一種口服吸入皆有效的、可以防治哮喘病的抗組胺類抗過敏藥物,具有較強的氣道抗炎效應。現已經在歐美等10餘個國家上市,1997年氮卓斯丁氣霧劑獲美國FDA批准。從目前的研究狀況來看氮卓斯丁是一種很有前途的、具有抗炎性質的治療哮喘的新葯。臨床研究表明單次口服氮卓斯丁8.8mg可緩解支氣管痙攣達6-8小時,其支氣管解痙效應接近吸入β2-受體激動劑,強於茶鹼緩釋劑。變應原支氣管激發試驗前口服氮卓斯丁8mg可以雙相抑制速發相哮喘反應和遲發相哮喘反應。每日2次,每次4mg,連服二周可顯著改善成人和青少年哮喘的病情。在改善肺通氣指標方面,口服氮卓斯丁8mg,每日2次,與口服茶鹼緩釋片700mg/日或酮替芬20mg/日的療效相似。 低劑量氮卓斯丁在防治輕中度哮喘中也取得了良好的療效,在一項對54例哮喘患者的觀察證實,每日口服氮卓斯丁4mg,52% 的患者在連服兩周后癥狀得以明顯改善,四周和六周後分別有74%和81%的患者癥狀明顯改善,肺功能也得以明顯好轉。最近,一個國際聯合研究氮卓斯丁的小組的研究結果認為,氮卓斯丁在緩解哮喘癥狀方面明顯優於安慰劑。
在幾項對小兒哮喘的療效觀察中證實,3-5歲的哮喘患兒每日2次,每次1mg ,用藥期間輕中度哮喘患兒的臨床癥狀可以完全得以控制;中重度哮喘患兒可以明顯減少哮喘的發作次數和減輕發作的嚴重程度,肺功能指標明顯改善;在5 歲以上的患兒每日2次,每次5mg也取得了相似的療效,在對136例5-12歲的哮喘兒童, 給予氮卓斯丁2-4mg,每日兩次,可以取得優於口服酮替芬1mg,每日兩次的療效。
氮卓斯丁在改善哮喘癥狀的同時,還同時具有改善過敏性鼻炎和異位性皮炎的作用,對改善哮喘患者的特應性素質有一定作用。
【劑型和劑量】鹽酸氮卓斯丁片劑,有每片4mg和2mg兩種。成人和12 歲以上青少年的臨床推薦劑量為4mg,每日2次;為預防夜間凌晨的哮喘發作,可於睡前頓服8mg。對於6- 12歲的兒童可給以2mg,每日2次。此外該葯已製成MDI吸入劑型和供兒童使用的0. 2%的顆粒製劑投放市場。
【副作用】氮卓斯丁的副作用發生率較低,且較為輕微,哮喘病人口服本品4mg/天,副作用總發生率為7—14%,而8mg/天為18—25%。口服給葯時的副作用主要是嗜睡和倦怠感,發生率為3-18%,;味覺異常也較為常見,發生率在2-26%; 其他不良反應較為少見,包括偶有口乾、噁心、食慾不佳、腹痛、腹瀉、手足麻木、體重增加、顏面發熱、藥物疹和肝臟酶活性增加,其發生率在均在5%以下。吸入給葯時副作用明顯減少。志願者口服大劑量氮卓斯汀的研究表明,本品與紅霉素、酮康唑、雷尼替丁和茶鹼之間無相互作用;對合用紅霉素或酮康唑的病人進行檢測,未發現影響心臟的傳導系統。
【注意事項】
1. 動物實驗證實大劑量氮卓斯丁有致畸作用,故妊娠期、哺乳期婦女應慎用本品。FDA將氮卓斯丁劃為孕婦用藥的C類(較不安全);
2. 目前尚無對新生兒和嬰幼兒安全性的研究資料。
3.因有嗜睡副作用,駕駛員等具有危險性的機械操作者應禁用或慎用。
4.酒精可以增強氮卓斯丁的中樞抑制作用,因此服藥期間不應飲酒。
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