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新生兒化膿性腦膜炎

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新生兒化膿性腦膜炎(purulentmeningitisofnewborn)以下簡稱化腦,是新生兒期化膿菌引起的腦膜炎症。化腦是常見的危及新生兒生命的疾病,本病常為敗血症的鶒一部分或繼發於敗血症,但有的患兒無敗血症癥狀而僅有暫時的菌血症也可作為一種局部感染而存在。其發病原因是由於產前其母患有嚴重的細菌感染;出生時分娩時間長,羊膜早破或助產過程中消毒不嚴格,生后細菌通過臍部皮膚、黏膜、呼吸道及消化道侵入人體而發病。少數病例細菌從中耳炎、顱骨裂、脊柱裂、腦脊膜膨出,皮膚黏膜竇道直接進入腦膜引起炎症。其臨床癥狀常不典型(尤其早產兒)主要表現煩躁不安、哭鬧尖叫、易激惹、嚴重者昏迷抽搐。有時表現反應低下、嗜睡拒奶等癥狀。故疑有化膿性腦膜炎時應及早檢查腦脊液早期診斷,及時徹底治療,減少死亡率和後遺症。

1 新生兒化膿性腦膜炎 -概述

新生兒化膿性腦膜炎新生兒化膿性腦膜炎
患者常在生后1周尤其頭3天內出現一系列腦功能障礙表現。如煩躁不安或嗜睡、吐奶、尖叫、抽搐等癥狀鶒輕症患者預后良好,病情危重者,病死率高。因此,預防本症首先應在懷孕后定期到醫院進行產前檢查並在醫院分娩,積極做好圍生期保健,推廣正確的復甦方法,降低窒息發生率,HIE的發病率和危害性就可明顯降低,近年中國一些大城市HIE的發病率已開始降低。

HIE是新生兒的常見病,也是新生兒死亡及遠期致殘的主要原因,據中國學者報道HIE佔新生兒住院病例的第3位。圍生期缺氧主要發生在宮內,約80%~90%發生在產前或產時,10%發生在產後。中國每年出生的新生兒有7%~10%(140萬~200萬)發生窒息,其中約1/3的窒息兒死亡,30萬左右患兒遺留不同程度的後遺症。小兒時期非進行性運動障礙和智力低下中HIE是重要原因,重度HIE病死率達75%,25%遺留神經系統後遺症。

2 新生兒化膿性腦膜炎 -病因

新生兒化膿性腦膜炎新生兒化膿性腦膜炎
引起新生兒缺氧缺血性腦損害的因素很多:

1.缺氧

(1)圍生期窒息:包括產前、產時和產後窒息,宮內缺氧、胎盤功能異常、臍帶脫垂、受壓及繞頸;異常分娩如急產、滯產胎位異常;胎兒發育異常如早產、過期產及宮內發育遲緩。

(2)呼吸暫停:反覆呼吸暫停可導致缺氧缺血性腦損傷。

(3)嚴重肺部感染:新生兒有嚴重呼吸系統疾病,如嚴重肺部感染也可致此病。

2.缺血

(1)嚴重循環系統疾病:心搏驟停和心動過緩,嚴重先天性心臟病,重度心力衰竭等

(2)大量失血:大量失血或休克健康搜索。

(3)嚴重顱內疾病:如顱內出血或腦水腫等鶒。

在HIE病因中新生兒窒息是導致本病的主要原因產前和產時窒息各佔50%和40%,其他原因約佔10%。

3 新生兒化膿性腦膜炎 -發病機制

新生兒化膿性腦膜炎大腦
1.血流動力學變化缺氧時機體發生潛水反射。為了保證重要生命器官(如腦、心)的血供,腦血管擴張非重要器官血管收縮這種自動調節功能使大腦在輕度短期缺氧時不受損傷。如缺氧繼續存在腦血管自主調節功能失代償,腦小動脈對灌注壓和CO2濃度變化的反應能力減弱,形成壓力相關性的被動性腦血流調節過程當血壓降低時腦血流減少,造成動脈邊緣帶的缺血性損害。

2.腦細胞能量代謝衰竭缺氧時細胞內氧化代謝障礙,只能依靠葡萄糖無氧酵解產生能量,同時產生大量乳酸並堆積在細胞內,導致細胞內酸中毒和腦水腫。由於無氧酵解產生的能量遠遠少於有氧代謝,必須通過增加糖原分解和葡萄糖攝取來代償,從而引起繼發性的能量衰竭致使細胞膜上離子泵功能受損,細胞內鈉、鈣和水增多,造成細胞腫脹和溶解。

3.再灌注損傷與氧自由基的作用缺氧缺血時氧自由基產生增多和清除減少,大量的氧自由基在體內積聚,損傷細胞膜、蛋白質和核酸,致使細胞的結構和功能破壞。氧自由基中以羥自由基對機體危害性最大。黃嘌呤氧化酶和脫氫酶主要集中在微血管的內皮細胞中,致使血管內皮受損,血腦屏障的結構和完整性受到破壞,形成血管源性腦水腫

4.Ca2+內流缺氧時鈣泵活性減弱,導致鈣內流,當細胞內Ca2+濃度過高時,受Ca2+外調節的酶被激活。磷脂酶激活,可分解膜磷脂,產生大量花生四烯酸在環氧化酶和脂氧化酶作用下形成前列環素、血栓素及白三烯核酸酶激活,可引起核酸分解破壞。蛋白酶激活可催化黃嘌呤脫氫酶變成黃嘌呤氧化酶後者在恢復氧供和血流時催化次黃嘌呤變成黃嘌呤,同時產生自由基進一步加重神經細胞的損傷。

5.興奮性氨基酸的神經毒性作用能量衰竭可致鈉泵功能受損,細胞外K+堆積,細胞膜持續去極化,突觸前神經元釋放大量的興奮性氨基酸(谷氨酸)同時伴突觸后谷氨酸的回攝受損,致使突觸間隙內谷氨酸增多,過度激活突觸后的谷氨酸受體。非N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA)受體激活時,Na+內流,Cl-和H2O也被動進入細胞內,引起神經元的快速死亡;NMDA受體激活時,Ca2+內流,又可導致一系列生化連鎖反應,引起遲發性神經元死亡

6.一氧化氮(NO)的雙相作用NO也是一種氣體自由基,可與O2發生反應產生過氧化亞硝基陰離子(ONOO-),並進一步分解成OH-和NO2-,當有金屬鐵存在時,ONOO-能分解產生自由基NO2-OH-和NO2-具有很強的細胞毒性作用。此外,NO也可介導谷氨酸的毒性作用,還可通過損害線粒體、蛋白質和DNA而直接引起神經元損傷。缺氧缺血時,Ca2+內流,當細胞內Ca2+積聚到一定水平時,可激活一氧化氮合酶(NOS)合成大量的NO。NOS有3種不同的亞型,神經元型和誘導型NOS分別介導早期和晚期神經毒性作用,而內皮細胞型NOS產生的NO能擴張血管而起神經保護作用。

7.凋亡與遲發性神經元死亡過去認為缺氧缺血后神經細胞損傷是由於急性能量衰竭造成細胞壞死但不能解釋窒息復甦後患兒可有短暫的相對正常期而於數小時后出現遲發性腦損傷的表現。研究證實缺氧缺血可引起兩種不同類型的細胞死亡,即壞死和凋亡,遲發性神經元死亡實質上就是細胞凋亡,在動物模型中檢測到一系列凋亡相關基因的表達。

總之,HIE的發病機制非常複雜,是由多種機制綜合作用所致的一系列生化連鎖反應的結果鶒。大量的研究證實多數神經元不是死於缺氧缺血時,而是死於缺氧缺血后數小時至數天,這種遲發性的細胞死亡是可以通過缺氧缺血后開始的干預來預防或減輕的。

HIE的病理變化與胎齡、損傷性質和程度密切相關,主要有4種病理類型。一是兩側大腦半球損傷:主要見於足月兒,窒息為不完全性,首先發生器官間的血液分流(潛水反射)以保證心、腦血供,隨著缺氧持續,血壓下降,血流第二次重新分佈(腦內分流),即大腦半球的血供由於前腦循環血管收縮而減少,而丘腦、腦幹和小腦的血供則由於後腦循環血管擴張而增加因此,大腦半球較易受損,常伴嚴重腦水腫。二是基底節丘腦和腦幹損傷:為完全性窒息,兩次血流重新分佈的代償機制失效,腦部損害以丘腦和腦幹為主而腦外器官和大腦半球的損害可不嚴重腦水腫較輕。三是腦室周圍白質軟化:主要見於早產兒,側腦室周圍缺氧缺血,導致深部白質腦細胞死亡,常呈對稱性分佈,以後可發生以兩下肢受累為主的癱瘓。四是腦室周圍室管膜下/腦室內出血:主要見於早產兒室管膜下生髮組織出血,伴腦室內出血

4 新生兒化膿性腦膜炎 -癥狀

新生兒化膿性腦膜炎實驗室
臨床表現:

主要臨床表現為意識障礙、肌張力低下、中樞性呼吸衰竭。病情輕重不一,可分為輕、中、重三度見表1。輕度24h內癥狀明顯,以興奮癥狀為主,以後逐漸減輕,無意識障礙。中度有嗜睡及肌張力低下約50%的患兒出現驚厥。重度患兒抑制癥狀為主,表現為昏迷、肌張力低下呼吸暫停,生后12h以內出現驚厥。重度患兒病死率高,存活者多留有嚴重的後遺症。

患兒有嚴重的宮內窘迫或出生時嚴重窒息史出生后12~24h內出現神經系統癥狀意識、肌張力改變、原始反射異常、驚厥和腦幹受損等表現

1.輕度主要表現為興奮,易激惹,肌張力正常,擁抱反射活躍,吸吮反射正常,呼吸平穩,無驚厥。癥狀多在3天內逐漸消失,預后良好。

2.中度表現為嗜睡或抑制,肌張力降低,吸吮反射和擁抱反射減弱,約半數病例出現驚厥。足月兒上肢肌張力降低比下肢嚴重提示病變累及矢狀竇旁區。早產兒如表現為下肢肌張力降低比上肢重,則提示病變為腦室周圍白質軟化。如癥狀持續7~10天以上,可能有後遺症。

3.重度患兒處於昏迷狀態,肌張力極度低下,鬆軟,擁抱反射、腱反射消失,瞳孔不等大,對光反應差前囟隆起驚厥頻繁,呼吸不規則或暫停,甚至出現呼吸衰竭。重度患兒病死率高,存活者常留後遺症

若缺氧缺血發生在出生前幾周或幾個月時,患兒在出生時可無窒息,也無神經系統癥狀但在數天或數周后出現亞急性或慢性腦病的表現,臨床上較難與先天性腦畸形或宮內病毒感染相區別。

當細菌侵犯到大腦表面的一層薄膜時,就發生了化膿性腦膜炎。新生兒腦膜炎的表現是很不典型的。早期癥狀主要是吮奶無力或不吃奶,嘔吐、精神不好、想睡、或不停地吵鬧。有時患兒愛躺著,但當換尿布或抱起而觸及兩下肢時,會突然尖叫、驚跳。細心的父母還會發現小兒雙眼呆直,眼珠上翻,前囪比平時略高,撫摸時有緊張的感覺,有時可見面部肌肉小抽動。比較特殊的表現有擠眉弄眼,口唇不斷作吮乳動作,或口角向一邊歪斜。多數病兒有發熱,少數全身發涼,體溫不升。病情進一步加重時則出現四肢抽動,面色發育,口吐白沫等危症表現。發現上述任何癥狀,都要急送醫院。

由於新生兒抵抗力差和腦膜炎癥狀不典型,使早期確診和及時治療存在一定困難,因此併發症及後遺症相對比年長兒稍多一些。併發症中以硬腦膜下積液、積膿較多見,後遺症中以腦積水、四肢屈曲、智力低下較常見。如能及時診斷,儘早得到正確治療,新生兒化膿性腦膜炎同樣可以徹底治癒。

併發症:

常合併吸入性肺炎,常併發顱內出血、腦水腫腦實質壞死及腦積水,腦性癱瘓、智力低下、癲癇、耳聾、視力障礙等。

5 新生兒化膿性腦膜炎 -診斷

新生兒化膿性腦膜炎診斷
診斷

新生兒HIE的診斷主要依據病史和臨床表現但同時要做影像學和其他檢查,對病情嚴重程度及預後進行評價。

1.病史有明確圍生缺氧史,特別是圍生重度窒息史患兒。

2.神經系統癥狀體征生后1周尤其頭3天內出現異常神經癥狀,病情較重時前囟飽滿、驚厥、中樞性呼吸衰竭等。

3.合併症常合併吸入性肺炎,嚴重時可同時存在顱內出血

4.輔助檢查顱腦CT及顱腦B超檢查對診斷、分度、估計預后及鑒別診斷有一定意義。

鑒別診斷:

注意與宮內感染、中樞神經畸形顱內出血等疾病鑒別。

1.新生兒顱內出血CT檢查可證實為顱內出血,可明確顯示出血的類型、位置、形態大小範圍、出血量和對周圍腦組織的壓迫情況;而HIE病理變化包括腦水腫腦組織壞死和顱內出血。這些病理改變可由臨床表現及CT掃描證實

2.頭顱的先天畸形和病毒感染若缺氧缺血發生在出生前幾周或幾個月時,患兒在出生時可無窒息也無神經系統癥狀,但在數天或數周后出現亞急性或慢性腦病的表現,臨床上較難與先天性腦畸形或宮內病毒感染相區別。CT檢查可反映頭顱的先天畸形病原學和血清特異抗體檢查有利於病毒感染性疾病的鑒別。

6 新生兒化膿性腦膜炎 -治療

新生兒化膿性腦膜炎藥物
治療原則以控制驚厥和腦水腫、對症及支持療法為主。給氧、改善通氣、糾正酸中毒糾正低血糖;保持血壓穩定,保證充分的腦血流灌注,必要時可用多巴胺滴注。

HIE是一個多環節、多因素的病理生理過程,患兒對缺氧的耐受性差異很大,因此,HIE的治療應當根據病人的特點,在缺氧缺血的不同階段進行針對性的個體化聯合治療,才能提高療效、減少毒性反應。應當強調,一些基本的治療方法仍然是非常重要的,而一些療效不明確的過多治療並不合適。

1.監護對HIE患兒應密切監護,不僅觀察神經系統癥狀,還要監護各臟器損害情況。

2.維持組織最佳的氧合和灌流重度窒息患兒PaCO2常升高,應改善通氣,但要防止PaCO2過低而致腦血流減少尤其是早產兒可造成腦室周圍白質軟化,近年發現輕度高碳酸血症有神經保護作用。嚴重缺氧的新生兒出生時常有低血壓可給予多巴胺和多巴酚丁胺,維持收縮壓在50mmHg以上,有利於改善腎臟的灌流和心肌收縮力。由於缺氧後腦血流自主調節功能障礙,應盡量避免血壓的劇烈波動而致顱內出血。

新生兒化膿性腦膜炎新生兒
3.降低顱內壓對腦水腫的處理應從適當控制液體量入手,若有明顯顱高壓癥狀和體征,可予甘露醇治療每次0.25g/kg,間隔4~6h一次。甘露醇雖能減輕腦水腫,但不能改善最終腦損傷的程度,這與成年動物實驗結果不同,成年動物腦水腫可加重組織壞死,早期使用甘露醇可減輕HIE的損害程度,而新生兒顱壓增高時,由於可通過顱縫和囟門緩衝減壓,對腦灌注的影響不大,因此缺氧缺血后預防性地應用甘露醇無明顯神經保護作用至於地塞米松對血管源性腦水腫有效,但不能減輕細胞毒性腦水腫,而HIE的腦水腫以細胞毒性為主。雖有動物實驗提示預防性應用地塞米松可減輕HIE,但未能證實缺氧缺血后應用地塞米松有神經保護作用。

4.控制驚厥首選苯巴比妥,苯巴比妥不僅可鎮靜、止痙且可降低腦代謝率,改善腦血流,減輕腦水腫,還有清除自由基的作用。因此有建議對重度窒息患兒早期(6h以內)預防性應用苯巴比妥,然而近年的研究未能證實早期應用苯巴比妥的有益效果,所以目前仍推薦在癥狀出現后才開始抗驚厥治療。可用苯巴比妥,負荷量15~20mg/kg,緩慢靜脈注射或肌注,如未能止痙,隔30min加用5mg/kg,直至負荷量30mg/kg,給負荷量24h后給維持量每天5mg/kg分1~2次口服或肌內注射共7天。

5.維持血糖水平動物實驗證實低血糖會加重HIE而高血糖能降低腦損害的程度。因此在新生兒缺氧時應維持血糖水平在正常水平(70~120mg/dl)

6.其他治療在HIE的治療方面有關高壓氧、腦代謝激活劑、納洛酮、維生素C等的應用尚存在許多爭議有待於進一步深入研究應採用嚴格的隨機對照多中心臨床試驗。

7.早期康復干預0~2歲小兒腦處於快速發育的靈敏期,可塑性強,因此對HIE患兒儘早開始感知刺激和動作訓練可促進腦結構和功能代償,有利於患兒的恢復和減輕後遺症。

7 新生兒化膿性腦膜炎 -預防

新生兒化膿性腦膜炎細胞凋亡
預后:

輕症患者預后良好,HIE的近期不良預后是早期新生兒死亡,遠期不良預后多為腦神經損害的後遺症。後遺症常見的有發育遲緩、智力低下痙攣性癱瘓、癲癇等、耳聾、視力障礙等。在存活病例中缺氧缺血越嚴重,腦病癥狀持續時間越長者,越容易發生後遺症且後遺症越重。

預防:

1.預防窒息重於治療,所有引起新生兒窒息的原因都可導致本病,預防要點同新生兒窒息。孕婦應定期做產前檢查,發現高危妊娠應及時處理,避免早產和手術產;提高產科技術;對高危妊娠進行產時胎心監護,及早發現胎兒宮內窘迫並進行處理;產時當胎頭娩出后立即擠凈口、鼻內黏液,生后再次擠出或吸出口、鼻、咽部分泌物,並做好一切新生兒復甦準備工作

2.復甦和及時供氧一旦發現胎兒宮內窘迫,立即給產婦供氧,並準備新生兒的復甦和供氧,出生后讓患兒平卧,頭稍抬高少擾動

(1)供氧:根據病情選用各種供氧方法,保持血氧PaO2在6.6~9.31kPa(50~70mmHg)以上,PaCO2在5.32kPa(40mmHg)以下但要防止PaCO2過低,以免腦血流過少。

(2)保持腦血流灌註:維持正常血壓,避免血壓過大波動以保持腦血流灌注的穩定。血壓低時可用多巴胺[3~10µg/(kg·min)連續靜滴]和多巴酚丁胺[3~10µg/(kg·min)連續靜滴],並監測血壓

(3)糾正代謝紊亂:輕型酸中毒和呼吸性酸中毒在改善通氣后可得到糾正,只有鶒在中、重度代謝性酸中毒時才用碳酸氫鈉,劑量不宜過大,維持血pH在7.3~7.4。低血壓糖時靜點滴10%葡萄糖首劑2ml/kg,以後5ml/(kg·h),維持血糖在2.80~5.04mmol/L(50~90ml/dl)由於窒息後腦啡呔增加,有人試用納洛酮(naloxone)靜脈點滴5~10µg/(kg·h),至總量0.1mg/(kg·d),以拮抗腦啡呔。

(4)控制驚厥:可用苯巴比妥負荷量15~20mg/kg靜滴,12h後用維持量3~5mg/(kg·d)。

(5)控制腦水腫:控制液體進入量在60~80ml/(kg·d)。脫水劑可用甘露醇,但脫水劑不可過量。脫水劑雖可減輕腦水腫,但不能減輕腦損傷。

 

8 新生兒化膿性腦膜炎 -臨床表現

早期癥狀與敗血症相似,主要為體溫不穩,足月兒多表現發熱,早產兒則體溫不升,其他癥狀有神萎、不哭、拒乳、面色蒼灰,黃疸加深。此時必須仔細觀察病情發展,如發現煩躁不安、兩眼凝視或閉眼嗜睡,提示發生腦膜炎的可能。驚厥開始時可能只有眼瞼或咀角輕微抽動,以後出現指趾抽動或肢體抽搐。肌張力增強或低下,病情可能迅速惡化,表現呼吸不規則、暫停或衰竭。有時皮膚出現花紋,血壓下降而至休克。新生兒由於囟門和骨縫未閉合,顱內壓增高的徵象出現較晚。
  如治療用藥正確,腦脊液變化已減輕,培養也陰轉,但仍有不明原因的發熱,或癥狀又反覆,常由於合併腦室膜炎,少數可能因併發硬腦膜下積液。腦膜炎晚期如頭圍增大,眼球下轉,表示已併發腦積水。

9 新生兒化膿性腦膜炎 -相關病例

新生兒化膿性腦膜炎新生兒化膿性腦膜炎
患兒女,15天,因「發熱伴反覆驚厥2天」入院。

患兒系G1P1,足月胎齡不詳,自然分娩,出生時無窒息,Apgar評分10-10-10分/1-5-10min,出生體重2840g。否認宮內窘迫、羊水污染及胎膜早破史。2天前無明顯誘因下出現發熱,最高體溫達40℃以上,給予「物理降溫」后體溫可降至正常,但不久又反覆。伴驚厥,表現為四肢抖動、雙眼凝視,持續時間及發作次數不詳。病程中精神反應差,吃奶減少。體格檢查:T39℃,RR40次/分,P140次/分,血壓58/42mmHg,身長50cm,頭圍36cm。神志清楚,反應弱,前囟飽滿,張力稍高。雙側瞳孔等大等圓,直徑3mm,對光反射靈敏。雙肺呼吸音粗,可聞及細濕啰音。心音有力,律齊,未聞及雜音。腹軟,肝脾不大,腸鳴音正常存在。肌張力正常,擁抱反射稍活躍,鍵反射稍亢進。實驗室檢查:WBC23.6×109/L,N55.4%,PLT495×109/L,Hb121g/L,CRP25mg/L。腦脊液常規WBC2400×106/L,N95%,L5%。胸部X線檢查:雙肺文理增粗模糊,兩下肺野內帶可見斑片狀陰影。血培養無細菌生長。

入院后根據病史、臨床表現及實驗室檢查,斷為新生兒化膿性腦膜炎、新生兒肺炎。給予以抗生素抗感染治療為主的綜合性治療,患兒驚厥控制,第3天體溫恢復正常,第7天精神反應及神經系統癥狀體征恢復正常、血常規恢復正常,2周後腦脊液檢查恢復正常。治療3周痊癒出院。隨訪半年,生長發育正常,無任何後遺症。

化膿性腦膜炎是新生兒時期常見重症感染性疾病,病死率及後遺症發生率均高,隨著診療技術的進步,目前,只要能夠得到及時診斷及正確治療,基本上可以作到痊癒出院,不留後遺症。

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