1簡介

鹵代烴在無水乙醚或THF中和金屬鎂作用生成烷基鹵化鎂RMgX,這種有機鎂化合物被稱作格氏試劑(Grignard Reagent)。格氏試劑可以與醛、酮等化合物發生加成反應,經水解後生成醇,這類反應被稱作格氏反應(Grignard Reaction)。格氏試劑是有機合成中應用最為廣泛的試劑之一,它是由法國化學家格林尼亞(V.Grignard)發明的。
1871年,格林尼亞生於法國塞堡(Cherbourg Frace)。當他在里昂(Lyons)大學學習時,曾師從巴比亞(P.A.Barbier)教授。當時,巴比亞主要從事有機鋅化合物的研究,他以鋅和碘甲烷反應得到二甲基鋅,這種有機鋅化合物被用作甲基化試劑。後來,巴比亞又以金屬鎂替代鋅來進行嘗試,也獲得相似的金屬有機化合物,不過反應條件比較苛刻。於是。巴比亞便讓格林那繼續對有機鎂化合物的製備作深入研究。研究發現,用碘甲烷和金屬鎂在乙醚介質中反應可以方便地得到新的化合物,不經分離而直接加入醛或酮就會發生進一步反應,反應產物經水解后可以得到相應的醇。
後來的研究表明,烷基鹵化鎂(即格氏試劑)可以用於許多反應,應用範圍極廣,因而很快成為有機合成中最常用的試劑之一。
格氏試劑的發明極大地促進了有機合成的發展,格林尼亞因此而獲得1912年諾貝爾化學獎。
通常,各種鹵代烴和鎂反應都可以生成格氏試劑。不過,不同的鹵代烴與鎂反應活性有差異。一般來講,當烷基相同時,碘代烷最易反應,氟代烴活性最差RI > RBr > RCI >> RF
實際上還沒有人用氟代烴制格氏試劑。
當鹵素原子不變時,苄基鹵代烴和烯丙基鹵代烴活性最高,乙烯基鹵代烴活性最低:
ArCH2X、CH2=CHCH2X >3 o RX > 2 o RX >1 o RX > CH2=CHX
格氏試劑對水十分敏感,其次為CO2,最後為O2。事實上,凡是具有活潑氫的化合物都可以和格氏試劑反應,例如醇、末端炔烴、伯胺及羧酸等。因此,在製備格氏試劑時,應該使用無水試劑和乾燥的儀器。
格氏試劑與空氣中的氧氣會發生反應的方程式如下:
2 RMgX + O2 == 2 ROMgX
不過,在以乙醚作溶劑的格氏反應中,由於乙醚的蒸氣壓較大,反應液被乙醚氣氛所包圍,因而空氣中的CO2和O2氣體對反應的影響不明顯。

2通用方法

鎂屑處理
把鎂帶表面的氧化膜用砂紙磨去,用剪刀把鎂帶剪碎成屑狀,再用10%的鹽酸加熱鎂屑至所有鎂屑表面為亮白色,並迴流0.5h以徹底清洗去除表面的氧化膜。再用10%的鹽酸加入適量到鎂屑中攪拌,立即減壓抽濾,用丙酮沖洗鎂屑,65攝氏度下真空乾燥3h左右,N2保護下保存備用。
底物的結構
底物結構對格氏反映的影響
格氏製備活性基本上是I > Br > Cl >> F,但因碘化物的價格較貴,所以生產上能選用Cl、Br的原料製備就盡量選用Cl、Br原料,盡量不要用碘化物。引發劑可以選擇Br取代的物料,這樣我們引發劑的用量可以適當的增加,使反應能更順利的進行,而不會影響引發劑的殘留在產品中產生雜質。
用溴苯做格氏反應則非常容易,用THF迴流,引發劑都不用加,還需要防止反應過快而沖料。
如果原料活性太強,則可控制反應溫度在0~20℃之間。
但是,氯苯用同樣的方法就實現不了。用氯代烴做底物時,因其活性較低,所以比較難引發,需迴流了半個小時以上才能引發成功。一般做法是直接與鎂粉迴流數小時,同時還要加入硝酸鹽或硝基物催化,不加THF或Et2O。
當使用芳環上含有帶氟取代基的多鹵代芳烴來製備格氏試劑時,芳基上的氟只要不在溴(或氯)的鄰位,格氏試劑的製備是沒問題的,直接用鎂和原料在溶劑中製備即可,很容易引發。只要格氏試劑的濃度不是很高的話,基本就沒有什麼副產。而且,氟原子的存在會使格氏試劑的製備更容易,用THF或者乙醚做溶劑都可以,即使在迴流溫度下,氟原子也不會發生變化,收率也很高,3、4、5-三氟溴苯的格氏試劑都沒問題。
有一本外文書專門介紹格氏試劑(?Organomagnesium methods in organic synthesis)的,其中有幾章,好像溫度偏低一點(-30℃)就能抑制芳香環上溴的格氏化反應。所以要想不發生氟上的反應,溫度不能高,只要溴原子的部位發生格氏反應能進行就可以了。溶劑中好像提到要添加N-甲基嗎啉,更能選擇性格氏化反應。
水分
水分對格氏反應的影響
水分(或是活潑質子)的影響是關鍵,也就是對原輔料的質量控制和設備的乾燥處理要求較高。在投料前沒有將這些準備措施做好將直接影響反應的進行,特別是反應的引發。即使本來是已經引發好了的,但是當滴加水分較高的原料后,由於水分(或是活潑質子)的影響也會將反應蓋滅了。如果是由於水分的影響使反應不能正常進行的,現象會由溶液正常的灰黑色變成白色(或乳白色)渾濁狀。此時需十分注意,應加入較多的引發劑來保證接續的操作不會被阻斷。
溶劑種類的選擇和用量
溶劑的種類的選擇和用量的影響
⑴ 溶劑的種類的選擇對格氏反應的影響
一般會選擇絕對乙醚、無水THF和無水甲基THF這三種溶劑。
通常選用絕對乙醚作溶劑。這是由於乙醚分子中的氧原子具有孤對電子,它可以和格氏試劑形成可溶於溶劑的配合物。若使用其他溶劑,如烷烴,反應生成物則會因不溶於溶劑而覆蓋在金屬鎂表面上,從而使格氏反應終止。空氣中的O2和CO2氣體對反應的影響不明顯。
除了乙醚外,THF也是進行格氏反應的良好溶劑。尤其是當某些鹵代烴如氯乙烯、氯苯等,在乙醚中難以和鎂反應,此時如果以四氫呋喃替代乙醚作溶劑,則可以順利地發生反應。由於四氫呋喃的沸點(66℃)比乙醚(34.6℃)高一些,因而以THF作溶劑進行格氏反應比用乙醚要安全一些。
芳香族鹵化物一般選用THF做溶劑。因為它們在乙醚的沸點時候一般不能引發,需要升高反應溫度才行。而用烷基鹵化物做格氏反應時一般用乙醚做溶劑,因為它們在較低溫度下就可以引發。THF處理沒有乙醚方便,吸水厲害,價格也高。用溴甲烷做格氏反應時,曾經有人在做2-甲基-2-金剛烷醇的時候做過,比較好做,低溫下5~10℃就可以了。
在絕大部分格氏反應中溶劑甲基THF和THF是通用的。由於甲基THF的沸點(80℃)比THF的沸點(66℃)高,這樣就可以提高反應速度。另外格氏試劑在甲基THF中的溶解度也較大,而甲基THF在水中的溶解度比THF低,因此可以更容易地將格利雅反應產物獨立地包含在其中。甲基THF的另一個重要優點是有更清晰的分相能力,通常使用THF置換甲苯時出現的乳濁液層或者混合層在換用甲基THF后就可以避免此現象的發生。回收乾燥的甲基THF也比回收THF更容易,甲基THF價格還跟THF差不多,使得它比THF比有很多明顯的優點,可能做格式反應效果會更好。
我們應根據鹵代物的活性來調整反應溫度、溶劑用量,或更換溶劑的種類。如果底物中有苄基就很活潑容易自偶連的話,則需要用大量乙醚稀釋來減少副反應。
⑵ 溶劑的用量對格氏反應的影響
一般在引發時底物可被溶劑稀釋10~20倍左右。
實驗引發階段
引發時溶液不能過濃,否則易發生偶聯反應。
應仔細觀察實驗現象的變化,如反應溫度和體系顏色的改變等。如確定反應已引發成功,一般開始時是不加熱的,否則會因反應劇烈有沖料的危險。
如果由於操作失誤已經加入過多的物料,引發後放熱十分劇烈,則因時刻關注釜內的反應情況和溫度變化、迴流流量的情況等,及時開冷卻水降溫,這樣可適當減少沖料的幾率。
有時,在不引起操作人員注意的時候,等滴加液累積到一定的量后,一旦引發再次進行,將急劇反應放出大量的熱,輕則沖料引起物料損失,重則發生爆炸事故。
反應結束后
如果生成的格氏試劑馬上要接著做下步反應,而剩餘少量鎂,則可以用針筒把反應液轉移到另一反應瓶中去繼續反應。
格氏製備好后都要求過濾除去未反應的鎂屑,這個鎂屑處理起來很麻煩,最好還是投回去做格氏反應,它的表面已經被活化了,更容易引發反應。
多餘不要的格氏試劑用飽和氯化銨溶液猝滅,要在冰水浴下慢慢滴加進去,一下子加進去反應會很劇烈。如果量少的話,一般用5%的鹽酸來猝滅就可以了。

3工業生產

選擇甲基THF為溶劑
現代的THF價格嚇人,加苯,甲苯替代一部分的THF,但會影響有些格氏試劑的溶解度,可加六甲基磷醯三胺助溶。還可以在格氏反應完后先蒸出一部分溶劑后再水解,一定不能蒸干。蒸出的溶劑最好是放在稀釋原料中使用,不要放入格氏鍋中,如蒸出的溶劑中有與格氏試劑反應的雜質,那就不能直接用了,需要處理。另這幾天看到甲基THF,介紹不錯,沸點高,格氏試劑的溶解度大,在水中的溶解度小,水解後分層清楚,回收容易,價格跟THF差不多,如果真是的話,那是做格氏的福音了。
轉移格氏液
轉移格氏液時應注意的問題:
轉移格氏液可用虹吸法。一鍋內乾燥密閉抽真空后,關閉真空閥,將格氏鍋中的上層清液吸過來。這樣的好處是溶劑損失少,下鍋格氏反應也不用再引發了,直接加溶劑,鎂,滴加就可。下一步是滴加格氏液的話,可做上下層平台,上層的格氏鍋底閥上升入鍋底一節管,管上口封了鑽眼,反正滴加格氏液的速度不用太快的。
停產格氏鍋的處理
加無水溶劑,冷卻,滴加猝滅劑。
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