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止血定義為「阻斷通過血管或身體其它部位的出血或流血」。止血劑通過改善初始止血過程,刺激纖維蛋白形成或者抑止纖維蛋白溶解來改善止血。儘管止血的主要方法還是輸注血小板和凝血因子,但是由於血製品供給越來越少,而且需要考慮已經實施的治療方法,所以藥物製劑仍然是重要的輔助品。多種止血劑的藥理作用是對於有各種問題的病人,通過阻止或者逆轉已經存在或者獲得性的凝血缺陷來治療和阻止流血。

  由於在心血管醫學中越來越多的使用抑止血小板和凝血酶功能的藥物,包括氯吡多,低分子量肝素,fondaparinux,美拉加群,臨床醫生很難用標準的治療方法來逆轉出血。止血劑的藥理作用和治療方法見表格一。更新的治療劑包括重組激活因子VIIa的潛在使用作為難治性出血的治療方法也被考慮。

1 止血劑 -抑肽酶

  抑肽酶是絲氨酸蛋白酶抑止劑,可以抑止廣譜的蛋白酶包括纖維蛋白融解酶,胰蛋白酶,激肽釋放酶,胰凝乳蛋白酶,活化的蛋白質c和凝血酶。心血管外科已經研究過抑肽酶,其他一些研究包括整形外科和肝移植也報道過抑肽酶。抑肽酶是唯一的FDA通過的在冠脈旁路移植(CABG)和心肺旁路聯合術(CPB)中減少輸血的藥物治療方法。多種研究包括將近45個研究7000多個病人已經報道了抑肽酶的功效。文獻報道中一些小的,設計部精的設計研究採取Meta分析的方式。在高危,重複性的冠脈旁路移植的病人,多種研究報導抑肽酶在降低血流的損失和輸血需求方面是有效的。儘管對早期研究的回顧性分析提示,在心肌梗死(MI)和移植終閉合方面會產生高危因素,但是另外兩個前瞻性研究包括Levy和他的同事對重複性CABG病人的研究和Alderman和他的同時對初次CABG病人的研究並不支持早期的報導。在一個包含287個重複性CABG手術病人的研究中,在全血製品暴露方面有重要的不同,在(高劑量: 抑肽酶2.2±0.4U;低劑量:抑肽酶,3.4±0.9U;空白組:5.1±0.9U;安慰劑:10.3±1.4U)各處理組間在心肌梗死的發生率上沒有差異。更進一步,一個在心臟外科的藥物策略的分析報導,跟安慰劑組相比,抑肽酶可以減少兩倍的死亡率(可能比(OR),0.55;95%可信區間(CI)0.34-0.90)而且減少外科重複探查的頻率(OR,0.37;95%CI,0.25-0.55)。任何能夠減少出血和輸血需求的止血劑都能明顯地影響移植。抑肽酶是唯一在多種研究中受到檢驗的製劑。在術后,三個研究都沒有發現移植血管通暢性有明顯差異。Alderman和他的同事報導了抑肽酶對經過初次CABG和CPB聯合術的病人在移植通暢性,心肌梗死和血液丟失方面的效應。
  病人是隨機被分配接受抑肽酶(n=436)或者安慰劑(n=434)。術后都進行了移植血管造影術。心電圖,心肌酶譜和血液的丟失和補充都被評價。在796名可估計的病人中,抑肽酶減少43%的胸水量(p<0.0001)和49%紅細胞輸注需求量(p<0.0001)在703名隱靜脈移植可估計的病人中,抑肽酶處理組有15.4%發生閉塞而安慰劑組的發生率是10.9%。(p=0.03)在校正了和靜脈移植物閉塞有關的危險因素后,抑肽酶和安慰劑組的危險度比率從1.07降到1.05(90%CI,0.6-1.8)這些因素包括,女性,缺少預先的阿司匹林治療和遠端血管質量。在美國,兩者在移植通暢性方面沒有差異。抑肽酶組有9.4%發生閉塞而安慰劑組發生率為9.5%(p=0.72)。在丹麥和以色列,那裡的病人有更多的不利特徵,抑肽酶組閉塞發生率為23%而安慰劑組為12.4%(p=0.01)抑肽酶並不影響心肌梗死的發生率(抑肽酶,2.9%;安慰劑,3.8%)或者致死率(抑肽酶,1.4%;安慰劑,1.6%)

2 止血劑 -兒童使用抑肽酶的研究

  Miller和他的合作者報道了在經歷心臟重複手術和CPB的兒童中使用抑肽酶的止血和經濟效應。抑肽酶處理組中出現減少血製品輸入量,縮短皮膚癒合時間和縮短在重症監護室和住院時間的效果,更重要的是,高劑量組病人的花費最後平均減少了將近$2500。
  Meta分析
  Levi和他的合作者報道了三個最常使用的降低外周血損失(抑肽酶,賴氨酸相似物,(氨基己酸和氨甲環酸)和去氨加壓素)的藥理策略的所有隨機,對照實驗的Meta分析。研究包括報道除了外周血液損失外至少一個臨床相關結果(死亡率,胸廓切開術,接受輸血病人的比率,或者心肌梗死)的臨床實驗。另外,一個獨立Meta分析用來研究複雜的心臟手術。他們確定了72個符合準入標準的試驗(8409名病人)。用抑肽酶后相對於安慰劑組降低了幾乎兩倍的死亡率(OR,0.55;95%CI,0.34-0.90)用抑肽酶以及賴氨酸類似物降低了外科重複探查的頻率。(OR,0.37;95%CI,0.25-0.55;和OR,0.44;95%CI,0.22-0.90)這兩個治療方法也明顯減低了病人接受任何異基因血液輸注的比例。抑肽酶沒有增加心肌梗死發生的危險。Levi和他的同事提出,在心臟手術中降低血液損失的藥理策略,特別是用抑肽酶和賴氨酸類似物,同樣也降低了致死率,胸廓切開術的需要量和病人接受輸血的比例。在最近的對於圍術期輸血Meta分析的國際研究(ISPOT)中,他們進行了45個實驗,5805名病人,證實了在心臟手術中抑肽酶能降低異基因血液輸注的需要量。結合所有劑量的抑肽酶,總的相對比為0.31(範圍,0.25-0.39;p=0.0006)
  抑肽酶在多個關於心臟手術和整形外科手術的雙盲,安慰劑對照組,多中心研究中被詳盡的評估,而且,它是美國唯一被批准用於CABG手術中減少流血的製劑。從美國的研究來看,抑肽酶不會增加心肌梗死,移植物閉塞性,中風或腎功能不全的危險度,而且實際上可能可以降低中風發生的危險度。這方面的機制是複雜的,可是抑肽酶由於它複雜的系列蛋白酶抑制,所以它具有抗炎的性質。和其他的多肽一樣,抑肽酶有發生過敏性反應的危險,而且並不是只有初次接觸才有危險,初次接觸以後的時間都有發生危險的可能。在許多整形外科手術中,抑肽酶在降低血液損失方面也是安全有效的。由於在大量整形外科手術中會發生組織損傷和接觸激活,大量研究都探索了抑肽酶的有效性和安全性。更進一步,由於整形外科手術中有發生血栓形成併發症,包括深靜脈血栓的潛在危險,此類病人是一個重要的模型來評估止血劑的副作用。

3 止血劑 -ε-氨基己酸和氨甲環酸

  ε-氨基己酸(EACA)和氨甲環酸(TA)是合成的賴氨酸類似物來抑制血纖維蛋白溶酶原和/或血纖維蛋白溶酶介導的纖維蛋白溶解。TA的效能十倍於EACA,在心臟手術和心肺旁路手術中通過研究預防性的防止血液丟失和減少出血來了解賴氨酸類似物的抗纖溶能力。一個最近的對於經歷了心臟手術病人的12個隨機性實驗的Meta分析表明TA減少了病人接受異源性紅細胞輸注的比例。在相同的Meta分析中,只有三個研究(118名病人)表明EACA是合適的而且相對比是不顯著的。不幸的是,僅有很少的前瞻性研究分析關於這些製劑使用的安全性的數據。在ISPOT的包括了12個心臟實驗的Meta分析中,沒有發現心肌梗死的升高,但是這些只是對於那些並不是特殊為了安全性仔細設計的回顧性分析。儘管從隨機對照組的實驗數據來看,EACA是相當有限的。四個心臟外科手術的聯合分析(總共病人548名)顯示了一個心肌梗死的明顯的增加(OR,2.5;95%CI,1.06-5.86;p=0.035)。在非心臟手術,三個隨機的對照試驗在整形外科手術方面評價了TA。所有都顯示了在輸血需求方面明顯的減少,沒有表明任何深靜脈血栓(DVT)或肺血栓的增加。比例是TA組共97人,發生血栓6人(6.2%),安慰劑組共94人,發生血栓9人(9.6%)(OR,0.71;95%CI,0.26--1.96;p=0.51)。三個對於經歷肝移植的病人預防性使用TA減少血液丟失的試驗,在TA組或者對照組都沒有發現有發生血栓的併發症。儘管有肝臟病變的病人主要血管發生血栓是常見的,但是,因為在肝移植病人中,纖溶狀態通常是自限性的,所以仍然有觀點認為,EACA會誇大這種傾向。Kang和他的同事給予20名經歷肝移植的病人EACA,相對於對照組中77人中3人發生血栓(3.9%)的比率,這個實驗沒有觀察到血栓發生。Munoz和他的同事對從1985到1998年公開出版的52個隨機臨床實驗進行Meta分析,這包括在心臟手術中使用EACA(n=9)和抑肽酶(n=46)。原始的結果包括全血的丟失,紅細胞輸注率和總量,重複探查率,中風率,心肌梗死和死亡率。不幸的是,EACA的結果是抑肽酶的五倍,而且大多數EACA研究者都是報告出血量不大的初次CABG手術的病人。筆者報告了在全部術后輸注EACA(相對於安慰劑組減少61%)和高劑量抑肽酶(減少62%)后明顯的減少。在這些研究中,來自抑肽酶處理組病人的數據包含一系列重複的胸骨切開術,瓣膜手術和更多複雜的病人,而EACA處理組都是小數量的初次CABG手術病人。儘管兩種藥物在減少重複探查率程度是相似的,但是抑肽酶必須使用高劑量。最後,大多數用來研究EACA處理組病人的副作用發生率的方法都不能和FDA發起的用以評價抑肽酶安全性的臨床實驗的嚴格評價方法相一致。

4 止血劑 -去氨加壓素

  去氨加壓素被用在預防及治療患VWD病人的出血情況或是中度病情的血友病A和進一步原發止血功能障礙的稍重病情,諸如用在有尿毒症,肝硬化或阿司匹林相關出血的病人身上。1-去氨基-8-右旋精氨酸抗利尿激素(DDAVP)是精氨酸抗利尿激素的類似物,主要是一個V2激動劑。V1受體調節效應是產生血管收縮。儘管DDAVP的推薦給藥劑量是0.3ug/Kg,但是它會上調FVIII的水平,VWF水平(尤其是高分子量多聚體)和組織纖維蛋白溶酶原催化劑水平達2-20倍。DDAVP對於減少圍手術期間大出血並不是一向都很有效的,也並未發現與其他臨床後果的聯繫上有多麼令人滿意的效應。更且,它與增加了2-4倍的MI風險有關。一個最近對12個心臟外科手術中使用DDAVP隨機控制實驗Meta分析表明,DDVAP治療組MI發生率為4.4%與安慰劑治療組的1.6%相對(OR,2.07;95%CI,0.74-5.85;p=0.19)。Cattaneo和Mannucci從安慰劑對照的雙盲實驗中採集數據評估止血劑DDVAP在心臟、血管和整形外科手術中的功效。合計血栓形成事件(例如,心肌梗死、心搏驟停、動脈血栓形成、靜脈栓塞)報告有DDAVP治療組有3.4%和安慰劑治療組有2.7%(p=0.38)。作者從15個心臟,2個血管外科手術,共17個隨機分組的對照實驗中採集數據,實驗明確告知栓塞事件的有無。DDAVP治療組MI的發生率為3.9%(716人中有28個),而安慰劑組的發生率為3.1%(646人中有20個),相對比(OR)為1.25(95%CI,0.72-2.14;p=0.43)。在整形外科手術中,5個評估DVT的隨機分組對照實驗中報告有3個。DDAVP控制組DVT 4例和/或出現肺栓塞(3.7%),安慰劑組DVT有五例(4.3%),OR為0.82(95%CI為0.24-2.78;p=0.75)。

5 止血劑 -重組凝血藥物

  凝血葯被用來控制血友病、VWD或需要抗血友病因子的抑製劑包括抗血友病因子的濃縮物、F IX濃縮物、FVIIa和F IX患者的出血問題。儘管這些藥物被特定改進為血友病患者服務,它們也可以用來在心血管和非心血管手術中急性出血期的控制。報道最多的是由FVIIa激活來重組的(rFVIIa;NovoSeven,Novo Nordisk,Princeton,New Jersey),被改進用來治療帶有抑製劑的血友病患者的出血狀況,以及在複雜臨床情形下的對危及生命、難以控制的失血進行促進止血。在止血前期中,rFVIIa的效應通過與組織因子(TF)共同形成複合物來調節。TF是在組織損傷之後表達在內皮下細胞的跨膜糖蛋白。循環中的FVIIa大約佔了循環FVII的1%,呈非活性,在與TE結合后才活化,激活FX為FXa,導致凝血酶(FIIa)的形成並由此形成纖維蛋白和激活PLT。給予有多重止血環節障礙的病人rFVIIa已證明有許多不同的效應包括在已激活的PLTs表面和局部傷口處有多餘的血栓形成。很多病例報道不論先天存在還是後天形成的止血因子和PLTs功能障礙的病人,在心血管和非心血管手術時,發生危及生命和難以控制的出血時運用rFVIIa治療。儘管rFVIIa被報道用來治療各種各樣的凝血缺陷病,現今它被改進用來治療有抑製劑的血友病。雖然90ug/Kg是治療血友病的最初劑量,較低劑量30-45 ug/Kg被報導用於手術病人更有效。我們需要進一步的研究來評估圍手術期的rFVIIa使用的劑量、安全性和功效。

6 止血劑 -小結

  止血劑通過包括改善凝血的初始過程、促進血栓形成和/或纖維蛋白形成或阻止纖維蛋白溶解等多重機制來加強止血。儘管凝血因子是治療方法中的支柱,藥物也是一種重要的輔助療法,如血製品越來越短缺,新的長效的抗凝劑和PLTs抑製劑越來越多的被使用,需要考慮替代療法來治療難以控制的出血,而對於這種出血預防性治療已不可能有效。抑肽酶被廣泛得研究用於預防性給葯,這在安全性和功效上的價值很高。賴氨酸類似物纖維溶解抑製劑也被廣泛得研究,同TA一起被證明是有效的。只有極少量的有關安全性的數據是涉及這些藥物的。DDAVP可增加VWF,經常被用作止血劑但是很少有資料表明該用途是有效的,尤其是心臟手術大出血的治療。因為在體內凝血通過TF和FVII(a)途經發生,rFVIIa已發展成為一種止血前體,大量報告表明,在嚴重複雜的凝血缺陷的無對照的臨床實驗研究中,對於危及生命難以控制的出血,它頗具功效。目前,這種藥物對無明顯凝血缺陷病人的出血的更普遍的使用成為現今臨床研究的主題。
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