標籤:方劑學

氣霧劑系指含葯、乳液或混懸液與適宜的拋射劑共同裝封於具有特製閥門系統的耐壓容器中,使用時藉助拋射劑的壓力將內容物呈霧狀物噴出,用於肺部吸入或直接噴至腔道粘膜、皮膚及空間消毒的製劑。

1起源

氣霧劑概念最早源於1862年Lynde提出的用氣體的飽和溶液製備加壓的包裝,直至1931年,Rotheim用液化氣體製備了具有現代意義的氣霧劑的原形。
氣霧劑

  氣霧劑

1943年Goodhue用二氯二氟甲烷(商品名F12)作為拋射劑製備了便於攜帶的殺蟲用氣霧劑,這應該是氣霧劑發展過程中最具有實際意義的重要進展。1947年殺蟲用氣霧劑上市,當時需要很厚很重的耐壓容器。隨著低壓拋射劑和低壓容器的開發成功,氣霧劑成本降低,並迅速發展起來。20世紀50年代氣霧劑用於皮膚病、創傷、燒傷和局部感染等,1955年被用於呼吸道給葯。近年來,該領域的研究越來越活躍,產品越來越多,包括局部治療葯、抗生素葯、抗病草藥等。此外,近年來新技術在氣霧劑中的應用越來越多,首先是給葯系統本身的完善,如新的吸入給葯裝置等,使氣霧劑的應用越來越方便,病人更易接受。其次是新的製劑技術,如脂質體、前體藥物、高分子載體等的應用,使藥物在肺部的停留時間延長,起到緩釋的作用。
與氣霧劑類似的劑型有噴霧劑、粉霧劑,本章主要介紹氣霧劑。《中國藥典》2000年版二部收載氣霧劑6種,《美國藥典》27版收載20個品種的氣霧劑和6種拋射劑。

2特點

氣霧劑類具有以下優點:
(1)藥物可以直接到作用部位或吸收部位,具有十分明顯的速效作用與定位作用,尤其在
呼吸道給藥方面具有其他劑型不能替代的優勢。
氣霧劑

  氣霧劑

(2)藥物封裝於密閉的容器中,可保持清潔和無菌狀態,減少了藥物受污染的機會,而且停后殘餘的藥物也不易造成環境污染。此外,由於容器不透明,避光,不與空氣中的氧和水分直接接觸,故有利於提高藥物的穩定性。
(3)使用方便,一撳(吸)即可,老少皆宜,有助於提高病人的用藥順應性,尤其適用於OTC藥物。
(4)全身用藥可減少藥物對胃腸道的刺激性,並可避免肝臟的首過效應。
(5)藥用氣霧劑等裝有定量閥門,故給藥劑量準確。
氣霧劑與其他大多數劑型不同的是:這類製劑的包裝需要耐壓容器、閥門系統和特殊的生產設備,故產品成本較高。此外,作為氣霧劑重要組成部分的拋射劑(主要是氟氯烷烴類)可破壞臭氧層,具有嚴重的環境保護問題,而且在動物或人體內達到一定的濃度都可以致敏心臟,造成心律失常。由140多個國家簽定的《蒙特利爾條約》要求在2005年全面禁止使用氟氯烷烴類拋射劑,因此,開發性能優良的非氟氯烷烴類拋射劑面臨著嚴峻的挑戰。

3分類

氣霧劑的分類有多種,常見的分類方法有以下幾種:
按給葯途徑
(1)吸入氣霧劑(inhalationaerosois):指用時將內容物呈霧狀噴出並吸入肺部的氣霧劑。吸入氣霧劑還可分為單劑量包裝或多劑量包裝。
(2)非吸入氣霧劑:用時直接噴到腔道粘膜(口腔、鼻腔、陰道等)的氣霧劑。
(3)外用氣霧劑:是指用於皮膚和空間消毒的氣霧劑。
藥物和附加劑
液體、半固體及固體藥物均可以開發成氣霧劑。除拋射劑外,氣霧劑往往需要添加能與拋射劑混溶的潛溶劑、增加藥物穩定性的抗氧劑以及乳化所需的表面活性劑等附加劑。附加劑應視具體情況而定。
溶液型氣霧劑,將拋射劑作溶劑,必要時可加入適量乙醇。有時為使藥物與拋射劑混溶,亦可加丙二醇、聚乙二醇等有機溶媒,但應注意所加入乙醇、丙二醇等的量對肺部的刺激性及氣霧劑穩定性的影響。必要時需加入抗氧劑、防腐劑。
氣霧劑

  氣霧劑

混懸型氣霧劑適用於藥物在拋射劑中不溶或溶解度差且無合適的潛溶劑使之溶解的情況。混懸型氣霧劑相對於溶液氣霧劑而言,藥物穩定性好,但製備要求高。混懸型氣霧劑常用的輔料有:①固體潤濕劑,如滑石粉、膠體二氧化硅等;②表面活性劑,低HLB值的表面活性劑及高級脂肪醇類可使藥物易分散於拋射劑中,常用的有油酸、司盤85、油醇、月桂醇等,它們同時可潤滑閥門系統;③水分調節劑,如無水硫酸鈣、無水氯化鈣、無水硫酸鈉的加入使水分控制在300×10-6以下,使用濃度為0.1%~0.5%;④比重矯正劑,如超細粉末的氯化鈉、硫酸
鈉、磷酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、乳糖和硫酸等可調節藥物的比重,使之與拋射劑的比重接近。
乳劑型氣霧劑中的乳化劑的選用是比較關鍵的。乳化劑的選用應達到以下性能:振搖時即可充分乳化並形成很細的乳滴;噴射時能與藥液同時噴出,噴出泡沫的外觀呈白色、均勻、細膩、柔軟,並具有需要的穩定性。乳化劑可選用單一的或混合的表面活性劑。目前乳劑型氣霧劑多採用水性基質為外相,拋射劑為內相,近年來這種O/W型氣霧劑的非離子型表面活性劑使用較多。
用於此類氣霧劑的典型非離子型表面活性劑包括:聚山梨酯類、脂肪酸山梨坦類、脂肪酸酯類和烷基苯氧基乙醇等。除乳化劑外,常常還需要加入防腐劑、香料、柔軟劑、潤滑劑等。
注意所選的添加劑應對用藥部位無刺激性。
容器
氣霧劑的容器應對內容物穩定,能耐受工作壓力,並且有一定的耐壓安全係數和衝擊耐力。用於製備耐壓容器的材料包括玻璃和金屬兩大類。玻璃容器的化學性質比較穩定,但耐壓性和抗撞擊性較差,故需在玻璃瓶的外面搪以塑料層;金屬材料如鋁、馬口鐵和不鏽鋼等耐壓性強,但對藥物溶液的穩定性不利,故容器內常用環氧樹脂、聚氯乙烯或聚乙烯等進行表面處理。在選擇耐壓容器時,不僅要注意其耐壓性能、輕便、價格和化學惰性等,還應注意其美學效果。現在比較常用的耐壓容器包括外包塑料的玻璃瓶、鋁製容器、馬口鐵容器等。
溶液型氣霧劑
如果藥物本身能夠溶解於拋射劑中,就可方便地製成溶液型氣霧劑。但由於常用的拋射劑(如氟氯烷烴類)是非極性的,故相當一部分常用藥物難以與之混溶,因此一般加入適量乙醇或丙二醇作潛溶劑,使藥物和拋射劑混溶成均相溶液。
潛溶劑的選擇是一個關鍵,雖然乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、乙酸乙酯、丙酮等可作為氣霧劑的潛溶劑,但必須要注意其毒性和刺激性,尤其是用於口腔、吸入或鼻腔的氣霧劑。
在開發溶液型氣霧劑時要注意以下問題:①拋射劑與潛溶劑的混合對藥物溶解度和穩定性的影響;②噴出液滴的大小與表面張力;③各種附加劑如抗氧劑、防腐劑、潛溶劑等對用藥部位的刺激性;④吸入劑中的各種附加劑是否能在肺部代謝或滯留。
乳狀型氣霧劑
乳狀型氣霧劑除含藥物和拋射劑外,還含有乳化劑、水性和油性介質。藥物可根據其性質溶解在水相或油相中,拋射劑不能與水混溶,但可與處方中的油性介質混溶,成型乳劑的內相(此時為O/W型)或外相(此時為W/O型)。O/W型乳劑經閥門噴出后,分散相中的拋射劑立即膨脹汽化,使乳劑呈泡沫狀態噴出,故稱泡沫氣霧劑,這類氣霧劑比較常用。
氣霧劑應在避菌環境下配製,各種用具、容器等須用適宜方法清潔和消毒,整個操作過程應注意避免微生物的污染。

4工藝流程為

容器閥門系統的處理與裝配—→藥物的配製與分裝—→填充拋射劑—→質量檢查—→包裝—→成品
(一)容器與閥門系統的處理與裝配
1.玻瓶搪塑
先將玻瓶洗凈烘乾,預熱至120~130℃,趁熱浸入塑料粘液中,使瓶頸以下均勻地粘上一層塑料液,倒置後於150~170℃乾燥15分鐘,備用。對塑料塗層的要求是緊密包裹玻瓶,萬一爆瓶不致玻片飛濺,外表平整、美觀。
2.閥門系統的處理與裝配
將閥門的各種零件分別處理:①橡膠製品可在75%乙醇中浸泡24小時,以除去色澤並消毒,乾燥備用;②塑料、尼龍零件洗凈再浸在95%乙醇中備用;③不鏽鋼彈簧在1%~3%鹼液中煮沸10~30分鐘,用水洗滌數次,然後用蒸餾水洗兩三次,直至無油膩為止,浸泡在95%乙醇中備用。最後將上述已處理好的零件,按照閥門的裝配。
(二)藥物的配製與分裝
按處方組成及所要求的氣霧劑類型進行配製。溶液型氣霧劑應製成澄清藥液;混懸型氣霧劑應將藥物微粉化並保持乾燥狀態;乳劑型氣霧劑應製成穩定的乳劑。將上述配製好的合格藥物分散系統,定量分裝在已準備好的容器內,安裝閥門,紮緊封帽。
(三)拋射劑的填充
拋射劑的填充有壓灌法和冷灌法兩種:
1.壓灌法
先將配好的藥液(一般為藥物的乙醇溶液或水溶液)在室溫下灌入容器內,再將閥門裝上並軋緊,然後通過壓裝機壓入定量的拋射劑(最好先將容器內空氣抽去)。液化拋射劑經砂棒過濾後進入壓裝機。操作壓力以68.65~105.975kPa為宜。壓力低於41.19kPa時,充填無法進行。壓力偏低時,拋射劑鋼瓶可用熱水或紅外線等加熱,使達到工作壓力。當容器上頂時,灌裝針頭伸入閥桿內,壓裝機與容器的閥門同時打開,液化的拋射劑即以自身膨脹壓入容器內。
壓灌法的設備簡單,不需要低溫操作,拋射劑損耗較少,目前中國多用此法生產。但生產速度較慢,且在使用過程中壓力的變化幅度較大。國外氣霧劑的生產主要採用高速旋轉壓裝拋射劑的工藝,產品質量穩定,生產效率大為提高。
2.冷灌法
藥液藉助冷卻裝置冷卻至-20℃左右,拋射劑冷卻至沸點以下至少5℃。先將冷卻的藥液灌入容器中,隨後加入已冷卻的拋射劑(也可兩者同時進入)。立即將閥門裝上並紮緊,操作必須迅速完成,以減少拋射劑損失。
冷灌法速度快,對閥門無影響,成品壓力較穩定。但需致冷設備和低溫操作,拋射劑損失較多。含水品不宜用此法。在完成拋射劑的罐裝后(對冷灌法而言,還要安裝閥門並用封帽紮緊),最後還要在閥門上安裝推動鈕,而且一般還加保護蓋。這樣整個氣霧劑的製備才算完成。

5質量評定

氣霧劑的質量評價,應首先對氣霧劑的內在質量進行檢測評定以確定其是否符合規定要求,如二相氣霧劑應為澄清的溶液;三相氣霧劑應為穩定的混懸液或乳液;吸入氣霧劑的霧滴(粒)大小應控制在10μm以下,其中大多數應為5μm以下;非吸入氣霧劑每撳壓一次,必須噴出均勻的細霧狀的霧滴或霧粒,並應釋出準確的劑量;外用氣霧劑噴射時應能持續釋放出均勻的細霧狀物質;所有氣霧劑都應進行泄漏和爆破檢查,確保安全使用。對於泄漏和爆破檢查,一般採用水浴加熱處理法。將氣霧劑放入加蓋的金屬簍內,浸入水浴中保溫一段時間(如40±1℃加熱1小時,55℃加熱30分鐘),取出冷卻至室溫,檢出泄漏、爆破或塑料層脫落等不合格的氣霧劑。
《中國藥典》2000年版對氣霧劑的主要檢查項目如下:
1.每瓶總撳次
取供試品4瓶,分別除去帽蓋,精密稱重(W1),充分振搖,在通風櫥內,向已加入適量吸收液的容器內噴射最初10噴,用溶劑洗凈套口,充分乾燥后,精密稱重(W2);振搖後向上述容器內撳壓閥門連續噴射10次,用溶劑洗凈套口,充分乾燥后,精密稱重(W3);在鋁蓋上鑽一小孔,待拋射劑汽化后,棄去藥液,用溶劑洗凈容器,乾燥后,精密稱重(W4),按下式計算每瓶總撳次,均應不少於每瓶標示總撳次。
總撳次=10×W1-W4
W2-W3
2.泄漏率
取供試品12瓶,用乙醇將表面清洗乾淨,室溫垂直(直立)放置24小時,分別精密稱重(W1),再在室溫放置72小時(精確至30分鐘),分別精密稱重(W2),置4~20℃冷卻后,迅速在鋁蓋上鑽一小孔,放置室溫,待拋射劑完全汽化揮盡后,將瓶與閥分離,用乙醇清洗,在室溫下乾燥,分別精密稱定重量(W3),按下式計算每瓶年泄露率。平均年泄漏率應小於3.5%,並不得有1瓶大於5%。
(3655×24)×(W1-W2)
年泄漏率=72
W1-W3×100%
3.每撳主葯含量
取供試品1瓶,充分振搖,除去帽蓋,試噴5次,用溶劑洗凈套口,充分乾燥后,倒置於已加入一定量吸收溶劑的適宜燒杯中,將套口浸入液面下(至少25mm),撳壓噴射10次或20次(注意每次噴射間隔5秒並緩緩振搖),取出供試品,用溶劑洗凈套口內外,合併溶劑,轉移至適宜量瓶中並稀釋成一定容量后,按各品種含量測定項下的方法測定,所得結果除以10或20,即為平均每撳主葯含量,每撳主葯含量應為每撳主葯含量標示量的80%~120%,即符合規定。

6有關規定

1.氣霧劑應在清潔、避菌環境下配製。各種用具、容器等須用適宜的方法清潔、滅菌。在整個操作過程中應注意防止微生物的污染。
2.配製氣霧劑時,可按藥物的性質,加入適量抗氧劑或抑菌劑等附加劑。吸入氣霧劑、皮膚和粘膜用氣霧劑均應無不良刺激性。
3.吸入氣霧劑的霧粒或藥物微粒的細度應控制在10μm下,大多數的微粒應小於5μm。
4.氣霧劑常用的拋射劑為三氯一氟甲烷(F11)、二氯二氟甲烷(F12)和二氯四氟乙烷(F114)等和其它壓縮氣體如二氧化碳、氮氣等。根據氣霧劑所需壓力,可將兩種或幾種拋射劑以適宜比例混合使用。
5.氣霧劑的容器,不應與內容物發生理化作用,應能耐受氣霧劑所需的壓力。可用玻璃瓶或金屬容器,玻璃瓶外壁應搪以適當厚度的塑料防護層。金屬容器如內塗保護層,必須保證塗層不能變軟、溶解、脫落。
6.氣霧劑閥門調節系統中的彈簧、閥桿、定量杯和橡膠墊圈等組成部件均不應與藥液發生理化作用,其尺寸精度和溶脹性必須符合要求。 吸入氣霧劑所用定量閥門每次噴射應能釋出均勻的霧粒,所釋劑量應準確,局部用氣霧劑所用閥門應能持續噴射出均勻的霧粒。
7.氣霧劑須用適宜方法進行漏氣和爆破檢查,確保安全使用。
8.氣霧劑應置涼暗處保存,並避免曝晒、受熱、敲打、撞擊。
9.具定量閥門的氣霧劑應標明每瓶的裝量、主葯含量、單次噴射劑量或單次噴出內容物的總重量。
噴射試驗:
1.非定量閥門氣霧劑:取供試品4瓶,分別撳壓閥門噴射數秒后,擦凈,精密稱定,置25+1℃水浴中半小時,取出,擦乾,掀壓閥門持續準確噴射5分鐘,擦凈,分別精密稱重,然後再置25+1℃水浴中,按上法重複操作3次,以g/s為單位計算每瓶的平均噴射速率,均應符合各該品種項下的規定。
2.具定量閥門氣霧劑:取供試品4瓶,分別試噴數次,擦凈,精密稱定,噴射1次擦凈,再精密稱定,前後二次重量之差即為1次噴量,按上法連續測出3次噴量后,不計重量連續噴射10次;再按上法連續測出3次噴量,再不計重量連續噴射10次,最後再按上法測出4次噴量。計算每瓶前後10次噴量的平均值與標示噴量比較,其差異限度均應在標示噴量的+20%以內。

7葯例

通用名稱:布地奈德氣霧劑
商品名稱:吉舒
英文名稱:Budesonide Aerosol
漢語拼音:Budinaide Qiwuji
成份 布地奈德
化學名稱:16α,17α(22R,S)-亞丁基二氧孕甾-1,4-二烯-11β,21-二羥基-3,20-二酮。
分子式:C25H34O6  
分子量:430.5
性狀 本品在耐壓容器中的藥液為白色混懸液體,撳壓閥門,藥液即呈霧粒噴出。
適應症 支氣管哮喘。
規格 每瓶含布地奈德20mg,每瓶200撳,每撳含布地奈德0.1mg。
不良反應
主要表現為輕度喉部刺激、咳嗽、聲嘶。咽部念珠菌感染已有報道。在極少數病例曾有皮疹的報道。
注意事項
1、肺結核、氣道真菌和黴菌類感染者應慎用。
2、在由布地奈德氣霧劑替代口服激素的這一轉化過程中,病人會重新表現出一些早期癥狀,如:鼻炎、濕疹和肌肉、關節痛,暫時增加這些病例口服激素的劑量有時是必要的。
3、極少數病例,如果出現下述癥狀,如疲勞、頭痛、噁心、嘔吐時,應該預計到是全身性激素缺乏的表現。
4、為減少咽喉部鵝口瘡,病人在用藥后應漱口。
5、運動員慎用。
兒童用藥
本品用於2歲以下兒童的安全性和有效性尚未進行研究,應避免使用。對兒童哮喘的研究表明本品在6~12歲兒童(172例)和13~17歲兒童(124例)中的不良事件發生率相同。由於口服皮質激素可引起兒童生長抑制,對服用其它皮質激素引起生長抑制的兒童應考慮其同樣可能對本品具有較高的敏感性。
藥物相互作用
在臨床研究中,同時給予布地奈德和治療哮喘的其它常用藥物,未見不良反應發生率增高。細胞色素P450 3A的強效抑製劑-酮康唑,可增加布地奈德的血葯濃度,應注意臨床監測。
藥理毒理
含有布地奈德的氣霧劑是一種非鹵代化的糖皮質激素,由於布地奈德具有極高的(約90%)肝臟首過代謝效應,故在較大的劑量範圍內,該葯對局部抗炎作用具有良好的選擇性。
在動物與患者的誘發試驗中顯示:布地奈德具有抗過敏和抗炎作用,能緩解對即刻及遲發過敏反應所引起的支氣管阻塞。
在高反應性病人,布地奈德具有降低氣道對組胺和乙醯甲膽鹼的反應,布地奈德還可以有效地預防運動性哮喘的發作。
家兔氣霧吸入布地奈德400μg/天,連續一周,無局部刺激作用。小鼠吸入本品的最小致死劑量為100mg/kg(約為最大推薦人用每日吸入劑量的250倍)。小鼠口服布地奈德200μg/kg天(約為1/2最大推薦人用每日吸入劑量),連續91周,未見致癌作用。在Sprague-Dawley大鼠104周的致癌研究中,接受口服劑量50μg/kg/天(約為1/4最大推薦人用每日吸入劑量)的雄性大鼠神經膠質瘤的發生率明顯增加,並有統計學意義;而對接受口服劑量10、25μg/kg/天(分別約為最大推薦人用每日吸入劑量的1/20和1/8)的雄性大鼠及口服劑量為50μg/kg/天(約為1/4最大推薦人用每日吸入劑量)的雄性大鼠未發現致癌作用。Ames實驗、小鼠微核實驗、小鼠淋巴瘤實驗、人淋巴細胞染色體畸變實驗、黑腹果蠅隱性致死實驗及大鼠肝細胞培養物DNA修復實驗研究證實,布地奈德無致突變作用和誘裂作用。大鼠皮下給予布地奈德20μg/kg/天(約為最大推薦人用每日吸入劑量的1/10),母體增重,產前成活率、產時和哺乳期幼仔成活率下降,在5μg/kg(約為最大推薦人用每日吸入劑量的1/40)劑量下無此作用。家兔和大鼠分別皮下給予布地奈德25、500μg/kg/天(分別約為最大推薦人用每日吸入劑量的1/4和2.5倍)可致死胎、幼仔體重下降、骨骼畸形。大鼠吸入布地奈德100~250μg/kg/天(約為最大推薦人用每日吸入劑量的1/2~1/4)劑量時未見致畸和致死胎作用。

葯代動力學

本品經吸入給葯后,絕對生物利用度為39%,吸入1mg布地奈德后30分鐘最大血葯濃度達峰值,Cmax小於0.01μmol/L。本品半衰期為2~3小時,分佈容積為3L/ kg,血漿蛋白結合率為85~90%。吸入單劑量1600μg后1.5~4小時肺中的藥物濃度為5.5nmol/L,而同時平均血葯濃度為0.63nmol/L。吸入本品500μg后,32%的藥物經尿液排出,15%經糞便排出。吸入給葯后,大約10%的藥物沉積在肺里,被吞咽的殘餘藥物,約90%經肝臟首過代謝失活,主要代謝產物為16а-羥基潑尼松龍和6β-羥基布地奈德。
貯藏 密閉,在陰涼處(不超過20℃)保存。
包裝 20ml耐壓鋁罐,罐口鎖以定量氣霧閥門,外罩驅動器。紙盒包裝,1瓶/盒。
有效期 暫定24個月。
執行標準  國家食品藥品監督管理局國家藥品標準YBH06092003。
批准文號 葯准字H20030987。
生產企業
企業名稱:魯南貝特製葯有限公司
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