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氧化應激是指機體在遭受各種有害刺激時,體內高活性分子如活性氧自由基(reactiveoxygenspecies,ROS)和活性氮自由基(reactivenitrogenspecies,RNS)產生過多,氧化程度超出氧化物的清除,氧化系統和抗氧化系統失衡,從而導致組織損傷。

1 氧化應激 -概念

氧化應激(OxidativeStress,OS),體內氧化與抗氧化作用失衡,傾向於氧化,導致中性粒細胞炎性浸潤,蛋白

氧化應激中性粒細胞
酶分泌增加,產生大量氧化中間產物。氧化應激是由自由基在體內產生的一種負面作用,並被認為是導致衰老和疾病的一個重要因素。研究表明,抗氧化劑可以減緩氧化應激帶來的危害。氧化應激破壞了強氧化劑和抗氧化劑的平衡導致的潛在傷害,氧化劑、抗氧化劑平衡的破壞是細胞損傷的主要原因。氧化應激的指示劑包括損傷的DNA鹼基、蛋白質氧化產物、脂質過氧化產物。反應性氧化物(ReactiveOxidativeSpecies,ROS)是血管細胞增長的重要細胞內信號。氧化應激,過度的ROS活性狀態,與血管疾病狀態(如高血壓、動脈粥樣硬化)有關。ROS家族的一個重要成員是過氧化物。大量研究表明神經退行性病變中有ROS增加現象;在冠狀動脈疾病狀態OS由於血管細胞外超氧化物歧化酶減少而加劇,而超氧化物歧化酶在正常情況下是對抗超氧化物陰離子的重要保護性酶;OS在肺纖維化、癲癇、高血壓、動脈粥樣硬化、帕金森病中均扮演重要角色。
氧化應激氧化應激反應過程

氧化應激的概念最早源於人類對衰老的認識。1956年英國學者Harmna首次提出自由基衰老學說,該學說認為自由基(Freeradical)攻擊生命大分子造成組織細胞損傷,是引起機體衰老的根本原因,也是誘發腫瘤等惡性疾病的重要起因。1990年美國衰老研究權威Sohal教授指出了自由基衰老學說的種種缺陷,並首先提出了氧化應激的概念。

ROS包括超氧陰離子(.O2-)、羥自由基(.OH)和過氧化氫(H2O2)等;RNS包括一氧化氮(.NO)、二氧化氮(.NO2)和過氧化亞硝酸鹽(.ONOO-)等。機體存在兩類抗氧化系統,一類是酶抗氧化系統,包括超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)等;另一類是非酶抗氧化系統,包括維生素C、維生素E、谷胱甘肽、褪黑素、α-硫辛酸、類胡蘿蔔素、微量元素銅、鋅、硒(Se)等。

2 氧化應激 -生物標誌物

氧化應激的定量評價方法大致分做三類:1)測定由活性氧修飾的化合物;2)測定活性氧消除系統酶和抗氧化物

氧化應激氧化應激反應
質的量;3)測定含有轉錄因子的氧化應激指示物。進一步尚有:1)生物體內氧化應激的程度足以產生應答;2)活體內難以蓄積;3)在活體內不是被代謝,而是穩定存在,等等。理解這些要點對於臨床普及推廣都很有用。

但在臨床上,氧化應激的定量仍舊存在問題。因氧化應激與各種各樣疾病均密切相關,故缺乏特異性,其量化指標難以用於特別指定的疾病。所以認為,當用於「全身評價」,或者在已經明確疾病原因為氧化應激后的「嚴重程度及予后」的評價。具有代表性的生物標誌物:

8-羥化脫氧鳥苷(8-OHdG)

8-OHdG是敏感的DNA損害標誌物,因一個氫氧基接在鳥嘌呤的第8個碳上而形成。不過,其氧化「系由氧化應激所產生的羥自由基誘導」這一點,則為1984年葛西首次報道。8-OHdG由高效液相色譜分離后,容易為電化學方法檢測出,故許多研究室都能進行測定。另外,已於上世紀90年代研製出8-OHdG的特異性單克隆抗體,此後相關論文顯著增加;不但用於理解各種疾病,尚以作為預防醫學健康指標的價值更加受到重視。進一步,近年已使用諸多抗氧化物質進行臨床干預實驗,期待著通過減少8-OHdG,來達到抗衰老和預防疾病目的。

可導致8-OHdG上升的疾病就有:慢性病毒性肝炎,系統性紅斑狼瘡,大腸癌以及幽門螺桿菌感染引起的胃炎等。進一步尚了解到,生活方式亦可使8-OHdG增加,比如吸煙飲酒、劇烈運動、進食過飽和紫外線/放射線的暴露等:人們正在探尋,應該採用怎樣的生活方式來控制8-OHdG的水平,形成生活指南,維繫個體的健康。

硫氧還原蛋白(TRX)

TRX為細胞內重要的氧化還原調節分子之一;遇有病毒感染、紫外線和環境污染物等各種刺激時,將誘導其細胞內表達。即使TRX單獨存在也可表現出對單態氧和羥自由基的消除作用,除可作為抗氧化劑使用之外,還用做還原蛋白的二硫鍵。進一步,就突觸傳遞,TRX能夠抑制ASK1和p38MAPK的活化。再者,認識到TRX也同樣向細胞外釋放,顯示其細胞因子/趨化因子樣作用。有報告指出,在與人類疾病的相互關係方面,HIV感染者和丙型肝炎患者的血清中,可出現TRX濃度的上升。此外尚注意到,對包括風濕性關節炎在內的自身免疫性疾病、缺血再灌注損傷以及慢性心功能不全之類可導致氧化應激的疾病,亦均可應用TRX做有效評價。TRX已有檢測試劑盒。

3 氧化應激 -微量營養素

20世紀70年代以來,生物學和醫學的研究與實踐積累了大量資料,證明體內過多的活性氧(包括氧自由基)引起

氧化應激硫氧還原蛋白
的氧化應激是涉及人類多種疾病的發生髮展與人體衰老的一個重要因素,因此受到重視。

營養與氧化應激間存在著雙重密切關係。一方面,營養素在體內代謝過程中可以產生活性氧及中間產物自由基;過渡金屬微量元素,如鐵離子、銅離子可促進活性氧生成。另一方面,平衡膳食、合理營養可增強機體的抗氧化防禦功能;某些營養素和食物成分能直接或間接地發揮抗氧化作用。

基礎代謝、抗氧化劑與動物物種的壽限相關。物種比較發現:哺乳動物的基礎代謝率(SMR)與最高壽限(MLSP)之間存在一種關係,MLSP(年)高的,其基礎代謝率低;反之,MLSP低的,則基礎代謝率高。SMR與MLSP的乘積近於常數,也提示機體的氧利用情況與衰老相關。據文獻資料分析,哺乳動物的最高壽限與血漿某些抗氧化化合物的濃度相關,認為某些抗氧化物可能是MLSP的決定因子。

含微量元素的抗氧化酶類

●超氧化物歧化酶(SOD)含銅(Cu)、鋅(Zn)、錳(Mn)的酶,催化的歧化反應,在體內有含銅鋅的CuZn-SOD和含錳的Mn-SOD。CuZn-SOD中Cu參與酶分子的活性中心結構,並在催化反應中傳遞電子;Zn則不參與催化作用,但對活性中心有支持穩定作用。CuZn-SOD主要分佈於細胞液,細菌器中極少存在。Mn-SOD主要分佈於線粒體基質中,因此是歧化線粒體生成的的主要抗氧化酶。已經證明,線粒體是生成的主要部位。

兩種SOD所催化的反應相同,催化反應速度常數接近。人體各種組織器官的CuZn-SOD含量相差較大,以肝與大腦灰質的含量最高。這種差異可能與該組織的耗氧量有關。

●過氧化氫酶、過氧化物酶含鐵的酶。在體內,它們能不斷清除處理體內生成的主要的氧化產物,即過氧化氫(H2O2)和過氧化物,阻止它們進一步產生氧化性質更強的·OH。

過氧化氫酶(CAT)也稱觸酶,含有鐵卟啉輔基。它的作用是分解H2O2成為水與氧。此酶主要分佈在細胞的過氧化物體內,過氧化物體內還有產生H2O2的代謝反應,如黃素蛋白脫氫酶催化的反應。線粒體、內質網等僅有少量CAT,因此產生的H2O2須由其他過氧化物酶處理。人體各組織的CAT活性差別懸殊。

●含硒谷胱甘肽過氧化物酶(SeGPx)發現有四種,即SeGPx-1,SeGPx-2,SeGPx-3及SeGPx-4。人體內該酶的活性以肝、腎及脾最高。實際上,體內可以測得含硒與不含硒的GPx總活力,其中包括一些非特異的過氧化物酶。非硒GPx活力在不同動物是有差別的,人體的肝臟非硒GPx活力佔總活力的84%,而大鼠肝則非硒GPx活力只佔35%。SeGPx由4個亞基組成,每個亞基含有1個硒原子,以硒代半胱氨酸殘基形式存在於蛋白質肽鏈中,硒半胱氨酸的硒醇是酶的活性中心,催化作用時它發生氧化還原的反覆循環。如果膳食中硒攝入不足,該酶活性下降;血漿硒低於正常水平時,該酶活性與硒水平呈正相關,故測定該酶活性可作為補硒效果的指標。(復旦大學醫學院教授柳啟沛)

抗氧化物間相互關係

氧化應激維生素E

各種抗氧化酶與各種抗氧化的營養素之間,存在相互補充、相互依賴的協調平衡關係,因而可能存在比較完善的防禦體系。

●相互補充作用對於氧自由基生成、清除、過氧化鏈式反應的終止等不同環節,細胞的不同區域,都有相應的抗氧化劑起作用。如:由SOD(超氧化物歧化酶)催化反應生成的過氧化氫,有過氧化氫酶進而分解,並有銅藍蛋白催化亞鐵氧化,從而減少過渡金屬通過產生自由基引發及促進自由基損傷;細胞內有脂溶性抗氧化劑維生素E與作用於膜脂質的PHGPx(磷脂氫谷胱甘肽過氧化物酶),同時有水溶性的維生素C和SeGPx(含硒谷胱甘肽過氧化物酶),維生素C和維生素E能互相偶聯,雖然SeGPx只能催化遊離的脂氫過氧化物分解,PHGPx則能催化膜上的脂氫過氧化物分解;動物實驗發現牞Mn缺乏的雞,組織中的Mn-SOD活力降低,CuZn-SOD活力則升高。此外,磷脂酶A2能水解磷脂中的過氧化脂質,糖苷酶能識別與切下脫氧核糖核酸雙螺旋中的被氧化的鹼基等,這既是一種防禦的補充,又是一種修復功能。

●相互依賴關係抗氧化劑或酶之間互有聯繫,如維生素C與維生素E在清除自由基過程中互相支持;當它們自身均被氧化后,要恢復還原狀態,需有其他還原劑,並有催化還原反應酶參與;又如,GSH(還原型谷胱甘肽)是細胞內主要的、直接的還原劑,它也是GPx(谷胱甘肽過氧化物酶)催化氫過氧化物還原的必需底物,故細胞內GSH的濃度通常為氧化型谷胱甘肽的十倍左右。維持GSH的高水平則有賴於谷胱甘肽還原酶催化的輔酶(NADPH)的氧化反應,而充足的NADPH又依賴葡萄糖代謝的磷酸戊糖途徑,谷胱甘肽的合成還必須有充足的含硫氨基酸與合成酶的參與等。此外,抗氧化成員間互相代償,如動物缺硒時,SeGPx活力降低,其同功酶—谷胱甘肽硫轉移酶的活力則升高。

4 氧化應激 -人體衰老

依靠氧氣,的身體才煥發出勃勃生機。吸入氧氣,用它來燃燒燃料(消耗食物)並製造能量。但是,細胞使用氧氣時會產生副產品——以高能氧氣分子形式存在的廢物。這些反應性氧氣分子有一個名字,叫自由基。自由基會對人體組織和細胞結構造成損害,把這種損害稱為氧化應激——人體在利用氧氣過程中加諸自身的壓力。

氧化應激氧氣

大部分與老化有關的健康問題,如皺紋、心臟病和阿爾茲海默症,都與體內氧化應激過大有關。正如美國加州大學伯克利分校的鄧漢姆·哈爾蒙博士指出的那樣:「很少有人能活到他們潛在的最大壽命。他們往往提早死於各種疾病,其中很大一部分是自由基引發的。」儘管哈爾蒙博士的研究成果已經是半個世紀以前的事了,人們卻直到最近才對他的理念有所了解。

事實上,人體幾乎所有的器官都很容易受到氧化應激帶來的傷害,癥狀表現不計其數,如疲倦、全身無力、肌肉和關節痛、消化不良、焦慮、抑鬱、皮膚瘙癢、頭痛,以及注意力難以集中和感染難以痊癒等。由氧化應激水平升高誘發的最常見疾病有心臟病、癌症、骨關節炎、風濕性關節炎、糖尿病以及神經退化性問題如阿爾茲海默症、帕金森病。

而令人吃驚的是,引起氧化應激的一個主要因素,正是人體對食物的處理結果。正如前文所述,人體處理食物時,先是消化食物,將其轉變為燃料,然後在線粒體內燃燒(內燃的過程)以製造能量,與此同時也就產生了自由基。這是正常現象。也正因為如此,人體每天都在自動地製造出抗氧化劑來消除這些自由基。

控制老鼠熱量攝入(不控制營養物質)的研究表明,這些動物的存活壽命比通常飲食的老鼠增長了40%,而且它們的生活質量也更好,它們沒有患上「老化病」,如關節炎、糖尿病、痴呆症和癌症。它們看上去也相當不錯,毛髮濃密,兩眼發亮。更重要的是,它們通過迷宮的速度,能和年歲較小的老鼠一樣快。

人類也有類似的證據。8名男女在亞利桑那州沙漠與世隔絕的環境中,自給自足地生活了兩年。他們種糧食和餵養家畜供自己食用,自製氧氣,自製水,並處理自己產生的廢物。

兩年過去后,男性體重減輕了大約18%,女性減輕了10%。而且,各項可以檢測的身體指標(脂肪、血壓、運動能力、氧氣消耗量、血糖水平、膽固醇水平、皮質醇水平、白血球數量等)都表明,這些人在各個方面都比他們剛來這個環境的時候要健康得多。出現這種情況的原因是,他們能夠生產出的食物數量有限,飲食中的熱量攝入很少,消耗了較少的能量,因此所要承受的氧化應激水平也低得多。

氧化應激的產生既有內部也有外部的。外因包括接觸環境污染、石化製品或重金屬;內因包括慢性或急性感染,還有血糖調節方面存在的問題。

氧化應激的出現還與生活方式有關,如吸煙、喝酒、運動過度、服用藥物,還有進食過量。特別要注意的是,日晒(紫外線輻射)過多也會引起氧化應激。

此外,營養物質的缺乏也會導致氧化應激。如果缺硒,或者體內的維生素E、維生素A或其他關鍵性抗氧化劑含量不足,那麼就無法給自身提供維護抗氧化系統正常工作的必要因素。體重超重也有危害,脂肪組織製造發炎分子,從而導致氧化應激。

還發現,氧化應激和炎症是緊密相連的。全身無論何處,只要出現其中一種現象,就一定會有另一種現象相伴而生。以存在大量氧化應激的區域——吸煙者的肺為例。煙是一種氧化劑,具有極高的氧化能力。當吸入這種氧化過的煙草時,肺部組織就會出現損傷,很快引發炎症。因此,煙民大多患有支氣管炎。

在坎倫醫院,對於那些不經過檢查根本就看不出有病的就診者,會檢測他們的氧化應激水平。假如發現某人的氧化應激水平確實很高,就說明必須採取措施預防未來可能出現的疾病了。會建議他改變飲食結構,調整生活方式,補充營養物質及接受其他進補治療。比如,多吃水果和蔬菜,因為它們含有多種抗氧化物質,如維生素C、維生素E和β胡蘿蔔素,以及類黃酮和其他高效化學物質。

飲食中營養物質與熱量的比率即NCR,應該保持較高的水平。希望患者吃富含多種營養物質的食物,而不是富含熱量的食物。如果你飲食中的大部分是高熱量食物,而營養物質的比重卻很低,那麼氧化應激水平就會升高。這些高熱量食物包括人們常常談論的「白色威脅」:白糖、白麵包和白米等。非精製食品所含的重要營養物質則往往比較高,因此你的最佳選擇是水果和蔬菜。

5 氧化應激 -抗氧化食品  

1.維生素E

氧化應激維生素E

以體外(invitro)研究為主的許多報告認為,作為脂溶性維生素的維生素E具有抑制氧化LDL生成等抗氧化作用,故對其預防心腦血管疾病寄予厚望。藉助於抗氧化作用,就「維生素E是否就可抑制人類的動脈硬化和冠心病發病?」問題,試驗的結果尚不一致。有效者如劍橋心臟抗氧化研究(CHAOS),無效者像義大利急性心梗靜脈溶栓治療臨床試驗(GISSI)和心臟後果預防評估(HOPE)。所以對研究這些臨床試驗及動物實驗的評價,可說是「毀譽參半」,無法做出最後結論。有研究者指出,除維生素E製劑實際上可能無效以外,必須考慮給葯期間的問題以及有可能組合了其他具有抗氧化作用的食品等因素,這些均已作為維生素E未被認同的理由。

再一則是作為癌症化學預防的若干個臨床干預試驗的報告。比如,芬蘭進行的以吸煙男性為對象的預防肺癌效果研究,雖然未見維生素E對肺癌具有抑制效果,但前列腺癌發生率下降了32%。當然,不否定這是一個意想不到的結果,有偶然性的成分在裡頭。所以,開始關注2001年美國著手實施的「以預防前列腺癌作為終點指標的臨床實驗(硒和維生素E組合)」開始受到重視。但另一方面,尚有動物實驗中維生素E引發癌症的報道,因而希望今後慎重行事。

更進一步,以預防心血管疾病和癌症為目的隨機化對照等試驗指出,較之使用安慰劑組,當維生素E用量超過400IU(267mg)/日時,其總死亡率的相對風險度呈有意義增高,為1.04(95%CI;1.01-1.07,P=0.035)。另一方面,日本第6次修訂的國人營養需求中,維生素E的推薦攝取量雖然為「男性10mg(約15IU),女性8mg(約12IU)」,但允許攝取量的上限卻達600mg(約90IU)。因為此數字要高於前面談到的具有危害的400IU(約267mg),故於今后,各國必須結合本國具體情況,深入探討在健康人群中應用維生素E所具有的風險和益處。

2.胡蘿蔔素

氧化應激胡蘿蔔素

只要一提起「癌的化學預防」,人們立刻就會聯想到「黃綠色蔬菜」;想到「黃綠色蔬菜」,則又會浮現出「ß-胡蘿蔔素」來。ß-胡蘿蔔素系作為具有防癌效果的「營養補助劑」而被一般人所認識的。除此之外,因其存在抗氧化作用,人們還期待其能夠抑制癌症發生。事實上已經有體外(invitro)和動物實驗的研究報道,支持ß-胡蘿蔔素防癌的結論,故期待在人體內同樣能夠實現癌的化學預防,進而於世界各地進行了各種各樣的臨床干預實驗。然而,其結果尚不能盡人意:除中國林縣的研究外,在美國和冰島所進行的一系列研究中,不僅均未顯示出ß-胡蘿蔔素的防癌作用,反而得出了「使吸煙者肺癌罹患率上升」的出人意料結果。對此,存在著各種解釋,包括:1)一般飲食情況下只可增補5~10倍的ß-胡蘿蔔素,過量反而有害。2)比之中國居民,芬蘭和美國的人群營養狀態相對良好,只從食物中攝取ß-胡蘿蔔素就已經足夠。3)具有防癌效果的並非ß-胡蘿蔔素,而是存在於黃綠色蔬菜中的其它物質。4)在研究過程中診斷為肺癌的病人,大都於開始使用ß—胡蘿蔔素時已產生癌細胞,故ß-胡蘿蔔素反而促進了癌細胞生長。綜合以上,並對這些臨床研究以外的試驗做判斷,其結果應當是;「在經普通飲食攝取ß-胡蘿蔔素低水平(2~3mg/day)範圍內,食用較多的人群便癌症發生率低,但如果在某種程度上已經從食物中攝取了足夠數量,那麼即使再怎麼超量增補也不會使癌症發生率下降。

更進一步,最近的Meta-分析報告並不認為「攝取ß-胡蘿蔔素等抗氧化營養補助劑,消化道癌(食道癌、胃癌、大腸癌、胰腺癌和肝癌)的發生率便會下降」。相反,由於ß-胡蘿蔔素和維生素A,或者ß-胡蘿蔔素和維生素E的組合應用,出現了使其死亡率增加的結果。因此,儘管至今尚未見單獨應用ß-胡蘿蔔素導致死亡率上升的情況,但今後於攝取ß-胡蘿蔔素之際,恐怕需要比以往更加慎重。

3.多酚

多酚之所以會引起關注,大概首先起於法國的流行病學研究。比之其他歐洲人,法國人的特點在於,儘管攝取的幾乎是同樣的動物脂肪,但心血管疾病的死亡率卻極低。究其理由,說法儘管有許多,但最後都會說到葡萄酒,特別是紅葡萄酒。也就是說,紅葡萄酒中含有的多酚具有抗氧化作用,能夠抑制LDL的氧化,有希望預防以動脈硬化為主的心血管疾病。並且明確,除紅葡萄酒外,蔬菜、茶葉、豆製品以及可可豆、巧克力這一類食品中也含有較多的多酚。因此,曾對各種物質中的多酚進行過研究。基於「通過抗氧化作用來抑制動脈硬化」的出發點,雖然已經注意到多酚有無預防功能的問題,但尚不能達到「這就是動脈硬化預防藥物」的程度。縱然是對像癌症一類的其它疾病,同樣也缺乏那些可供臨床參考的有力證據。

4.biopyrrin

氧化應激biopyrrin

在stocker於1987年報道紅細胞代謝產物膽紅素的抗氧化作用之後,膽紅素的功能開始被大大渲染,認為其中有可能存在一種消除活性氧的機體防禦物質。此後的1988年,shimizu等發現了膽紅素的氧化代謝產物biopyrrin。現已經明確,於氧化應激之際,膽紅素轉化為biopyrrin,並隨尿液排出體外。有鑒於此,近年開始關注起如何將其尿中排出量作為生活狀態下氧化應激指標的問題。已得知,手術、情緒應激、給予內毒素以及缺血再灌注等可導致biopyrrin的增加。

高效液相色譜及ELISA方法均可檢測出尿中biopyrrin,但迄今相關的研究尚不夠充分。今後有必要深入探討其經尿排泄動態變化。

5.超氧化物歧化酶(SOD)

在氫離子與超氧化物發生反應生成過氧化氫和氧的過程中,SOD充當催化酶作用。人類線粒體中存在著含錳(Mu)的SOD(MuSOD),細胞漿則為含銅(Cu)、含鋅(Zn)的SOD。還認為,SOD尚有存在於細胞外的其它3種類型。線粒體雖可代謝掉細胞中氧的95%以上,但因該處缺少組蛋白,故超氧化物等引起的氧化應激比較弱,而MuSOD將在此類防禦機制中發揮重要作用。更有報道帕金森病患者,其MuSOD基因呈現多樣性,而MuSOD活性降低則可見於先天性肌營養不良等許多遺傳病,特別是對於神經變性疾病具有的重要意義更是受到研究者們的極大重視。發現,在同樣是屬於變性疾病的糖尿病患者,其白細胞亦出現了MuSOD活性低下。

MuSOD與CuSOD、ZuSODn不同,前者在面對應激時將表達增強。只是,在人類隨著年齡的增加此作用消失,故認為MuSOD亦與老化有關。可見,MuSOD的意義正不斷得到闡明,不過遺留下來的和老化、疾病相關的問題不少。

6 氧化應激 -相關詞條

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高血壓口腔疾病小兒腦癱中暑牙痛
肝病流產小兒感冒兒童腹痛口臭
風疹男性不育症小兒腹痛小兒肥胖慢性腎衰
婦科病腎病先天性心臟病異常勃起室性心動過速

7 氧化應激 -參考資料

[1]有問必答:http://www.120ask.com/question/2008-6-25/3447206.htm

[2]龍源期刊網:http://cn.qikan.com/Article/hbyy/hbyy200802/hbyy20080255.html

[3]醫源世界:http://www.39kf.com/cooperate/qk/practicalmedication/0422/07/2005-08-03-86967.shtml

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