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氨基糖苷類抗生素

標籤:藥物

氨基糖苷類抗生素是由氨基糖與氨基環醇通過氧橋連接而成的苷類抗生素。有來自鏈黴菌的鏈黴素等、來自小單孢菌的慶大黴素等天然氨基糖苷類,還有阿米卡星等半合成氨基糖苷類。

1簡介

氨基糖苷類抗生素(Aminoglycosides)是由氨基糖與氨基環醇通過氧橋連接而成的苷類抗生素。有來自鏈黴菌的鏈黴素等、來自小單孢菌的慶大黴素等天然氨基糖苷類,還有阿米卡星等半合成氨基糖苷類。
雖然大多數抑制微生物蛋白質合成的抗生素為抑菌葯,但氨基糖苷類抗生素卻可起到殺菌作用,屬靜止期殺菌葯。

2藥理作用

氨基糖苷類抗生素可起到殺菌作用,屬靜止期殺菌葯。其殺菌作用具有如下特點:
1.殺菌作用呈濃度依賴性。
2.僅對需氧菌有效,尤其對需氧革蘭陰性桿菌的抗菌作用強。
3.具有明顯的抗生素後效應。
4.具有首次接觸效應。
5.在鹼性環境中抗菌活性增強。

3發展歷史

人類歷史上第一個氨基糖苷類抗生素是1940年發現的鏈黴素,這一結構系從鏈黴菌分泌物中分離獲得,主要應用於對結核病的治療。鏈黴素有比較嚴重的耐藥性問題,且會損害第八對腦神經造成耳聾,對鏈黴素的結構改造一直以來都是研究的課題,但始終沒有成功的案例。
1957年,人們從卡那黴素鏈黴菌Streptomyces kanamyceticus中提取出卡那黴素,用於治療革蘭氏陰性菌感染,為了解決卡那黴素耐葯菌株的問題,人們在卡那黴素的基礎上進行結構改造,開發了阿米卡星、妥布黴素等新葯。
1963年,人們從小單孢菌發酵液中分離了慶大黴素,這是一種氨基糖苷類物質的混合物,有較好的抗革蘭氏陰性菌和相對低的毒性,應用比較廣泛。
1970年代,人們又從鏈黴菌中提取出了新黴素、核糖黴素等新的氨基糖苷類抗生素,這些新葯雖然抗菌活性沒有此前發現的藥物高,但是耳毒性和腎毒性卻大大降低,比較早的氨基糖苷類藥物更加安全。

4作用機理與特點

氨基糖苷類抗生素對於細菌的作用主要是抑制細菌蛋白質的合成,作用點在細胞30S核糖體亞單位的16SrRNA解碼區的A部位。研究表明:此類藥物可影響細菌蛋白質合成的全過程,妨礙初始複合物的合成,誘導細菌合成錯誤蛋白以及阻抑已合成蛋白的釋放,從而導致細菌死亡。氨基糖苷類抗生素在敏感菌體內的積蓄是通過一系列複雜的步驟來完成的,包括需氧條件下的主動轉動系統,故此類藥物對厭氧菌無作用。本類藥物的殺菌特點為:1、殺菌速度和殺菌持續時間與濃度呈正相關;2、僅對需氧菌有效,且抗菌活性顯著強於其他類藥物,對厭氧菌無效;3、PAE長,且持續時間與濃度呈正相關,該特性或許可以說明氨基糖苷類一天給葯一次的療法與每天分次給葯同樣有效。4、具有初次接觸效應;5、在鹼性環境中抗菌活性增強。

5體內過程

1.吸收 極性較大,口服很難吸收,僅作腸道消毒用。全身給葯多採用肌內注射,吸收迅速而完全。
2.分佈 血漿蛋白結合率均較低。在大多數組織中濃度都較低,腦脊液中濃度不到1%,即使在腦膜發炎時也達不到有效濃度。而在腎皮質和內耳內、外淋巴液中濃度較高,這可以解釋它們的腎臟毒性和耳毒性。
3.消除 主要以原形經腎小球濾過排泄,t1/2約為2~3 h,腎衰竭患者可延長20~30倍以上,從而導致藥物蓄積中毒。

6臨床應用

氨基糖苷類抗生素主要用于敏感需氧革蘭陰性桿菌所致的全身感染。雖然近年來有多種cephalosporins和quinolones藥物在臨床廣泛應用,但由於氨基糖苷類抗生素對銅綠假單胞菌、肺炎桿菌、大腸桿菌等常見革蘭陰性桿菌的PAE較長,所以,仍然被用於治療需氧革蘭陰性桿菌所致的嚴重感染,如腦膜炎、呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織、胃腸道、燒傷、創傷及骨關節感染等。
對於敗血症、肺炎、腦膜炎等革蘭陰性桿菌引起的嚴重感染,單獨應用氨基糖苷類抗生素治療時可能療效不佳,此時需聯合應用其他對革蘭陰性桿菌具有強大抗菌活性的抗菌葯,如廣譜半合成penicillins、第三代cephalosporins及quinolones等。

7不良反應

腎毒性
氨基糖苷類抗生素主要以原形由腎臟排泄,並可通過細胞膜吞飲作用使藥物大量蓄積在腎皮質,故可引起腎毒性。輕則引起腎小管腫脹,重則產生腎小管急性壞死,但一般不損傷腎小球。腎毒性通常表現為蛋白尿、管型尿、血尿等,嚴重時可產生氮質血症和導致腎功能降低。腎功能減退可使氨基糖苷類抗生素血漿濃度升高,這又進一步加重腎功能損傷和耳毒性。各種氨基糖苷類抗生素的腎毒性取決於其在腎皮質中的聚積量和其對腎小管的損傷能力,其發生率依次為neomycin> kanamycin >gentamicin> tobramycin >streptomycin> netilmicin。
變態反應
少見皮疹、發熱、血管神經性水腫及剝脫性皮炎等。也可引起過敏性休克,尤其是streptomycin,應特別注意,一旦發生,應靜注adrenaline等搶救。

8代表藥物

慶大黴素
慶大黴素(gentamicin)口服吸收很少,肌內注射吸收迅速而完全。在腎皮質中積聚的藥物可比血漿濃度高出數倍,停葯20d后仍能在尿中檢測到本品。是治療各種G-桿菌感染的主要抗菌葯,尤其對沙雷菌屬作用更強,為氨基糖苷類中的首選葯。可與青霉素或其他抗生素合用,協同治療嚴重的球菌感染。亦可用於術前預防和術后感染。還可局部用於皮膚、粘膜表面感染和眼、耳、鼻部感染。
妥布黴素
妥布黴素結構

  妥布黴素結構

妥布黴素
(tobramycin) 口服難吸收,肌內注射吸收迅速。可滲入胸腔、腹腔、滑膜腔並達有效治療濃度。可在腎臟中大量積聚。對肺炎桿菌、腸桿菌屬、變形桿菌屬、銅綠假單孢菌的抑菌或殺菌作用較慶大黴素強,且對耐慶大黴素菌株仍有效,適合治療銅綠假單孢菌所致的各種感染,通常應與青霉素類或頭孢菌素類藥物合用。

阿米卡星

阿米卡星(amikacin,丁胺卡那黴素) 是卡那黴素的半合成衍生物。肌內注射,主要分佈於細胞外液,不易透過血腦屏障。是抗菌譜最廣的氨基糖苷類抗生素。其突出優點是對腸道G-桿菌和銅綠假單孢菌所產生的多種氨基糖苷類滅活酶穩定,故對耐葯菌感染仍能有效控制,常作為首選葯。本品的另一個優點是與β-內醯胺類聯合可獲協同作用。

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