標籤:其他類抗精神病葯

氯氮平(抗精神失常葯) 英文:clozapine 主要成分: 分子式:C18H19ClN4 性狀:片劑。 功能主治:控制精神病的幻覺、妄想和興奮躁動效果較好,故可用於興奮躁動病人,一般4-5日可見效。 規格:片劑:25mg。 是否醫保用藥:醫保 是否非處方葯:處方

1基本信息

中文名稱氯氮平
CAS NO.5786-21-0
中文別名 氯扎平
英文名稱 clozapine
英文別名 Clozapine [USAN:INN:BAN]; Clozapine; 5H-Dibenzo(b,e)(1,4)diazepine, 8-chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-; 8-Chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo(b,e)(1,4)diazepine; BRN 0764984; CCRIS 9171; Clorazil; Clozapin; Clozapina; Clozapina [INN-Spanish]; Clozapinum; Clozapinum [INN-Latin]; Clozaril; Fazaclo; Fazaclo ODT; HF-1854; HSDB 6478; Iprox; LX 100-129; Leponex; UNII-J60AR2IKIC; W-801; 8-chloro-11-(4-methylpiperazin-1-yl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine
EINECS 227-313-7
分子式 C18H19CLN4
分子量 326.83

2不良反應

1、鎮靜作用強和抗膽鹼能不良反應較多,常見有頭暈、無力、嗜睡、多汗、流涎、噁心、嘔吐、口乾、便秘、體位性低血壓、心動過速。
2、常見食慾增加和體重增加。
3、可引起心電圖異常改變。可引起腦電圖改變或癲癇發作。
4、也可引起血糖增高。
5、嚴重不良反應為粒細胞缺乏症及繼發性感染。
6、可引起尿失禁或中樞系統紊亂,臨床上應該慎用或不用。

3適應症

本品不僅對精神病陽性癥狀有效,對陰性癥狀也有一定效果。適用於急性與慢性精神分裂症的各個亞型,對幻覺妄想型、青春型效果好。也可以減輕與精神分裂症有關的情感癥狀(如:抑鬱、負罪感、焦慮)。對一些用傳統抗精神病葯治療無效或療效不好的病人,改用本品可能有效。本品也用於治療躁狂症或其他精神病性障礙的興奮躁動和幻覺妄想。因導致粒細胞減少症,一般不宜作為首選葯。

4用法用量

口服 從小劑量開始,首次劑量為一次25mg,一日2~3次,逐漸緩慢增加至常用治療量一日200~400mg,高量可達一日600mg。維持量為一日 100~200mg。
禁忌症:
嚴重心、肝、腎疾患、昏迷、譫妄、低血壓、癲癇、青光眼、骨髓抑制或白細胞減少者禁用。對本品過敏者禁用。

5注意事項

1、 出現過敏性皮疹及惡性綜合征應立即停葯並進行相應的處理。 2、中樞神經抑制狀態者慎用。尿瀦留患者慎用。 3、 治療頭3個月內應堅持每1-2周檢查白細胞計數及分類,以後定期檢查。 4、 定期檢查肝功能與心電圖。 5、 定期檢查血糖,避免發生糖尿病或酮症酸中毒。 6、 用藥期間不宜駕駛車輛、操作機械或高空作業。 7、 用藥期間出現不明原因發熱,應暫停用藥。
孕婦及哺乳期婦女用藥:孕婦禁用。哺乳期婦女使用本品期間應停止哺乳。
兒童用藥:12歲以下兒童不宜使用。
老年患者用藥:慎用或使用低劑量。

6藥物作用

1、本品與乙醇或與其他中樞神經系統抑製藥合用可增加中樞抑制作用。
2、本品與抗高血壓葯合用有增加體位性低血壓的危險。
3、本品與抗膽鹼葯合用可增加抗膽鹼作用。
4、本品與地高辛、肝素、苯妥英、華法令合用,可加重骨髓抑制作用。
5、本品與碳酸鋰合用,有增加驚厥、惡性綜合征、精神錯亂與肌張力障礙的危險。
6、本品與氟伏沙明、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林等抗抑鬱葯合用可升高血漿氯氮平與去甲氯氮平水平。
7、本品與大環內酯類抗生素合用可使血漿氯氮平濃度顯著升高,並有報道誘發癲癇發作。

7解救措施

藥物過量 中毒癥狀: 最常見的癥狀和包括譫妄、昏迷、心動過速、低血壓、呼吸抑制或衰竭、唾液分泌過多等,也有發生癲癇的報道。
處理: 建立和維持呼吸道通暢,及時催吐和洗胃,並依病情給予對症治療及支持療法。
中毒主要癥狀為呼吸抑制(呼吸表淺,不規則)、血壓和體溫下降、發紺、脊反射減弱或消失、昏睡甚至昏迷,最後因呼吸麻痹而死亡。應爭取時間及早搶救:
1、解毒:(1)洗胃:中毒不久者可用1:2000~1:5000高錳酸鉀溶液或5%碳酸氫鈉、溫熱生理鹽水洗胃。(2)導瀉:50%硫酸鈉40ml。因微量Mg2+吸收可加深中樞抑制,故忌用硫酸鎂。(3)利尿:靜滴10%GS加速尿,可加速藥物排出;50%GS靜注或甘露醇靜滴控制腦水腫並加速藥物排出;長效或中效類屬弱酸性,中毒時可靜滴碳酸氫鈉或乳酸鈉溶液鹼化尿液,增加其水溶性,減少腎小管重吸收而促進排泄。
2、對症:(1)呼吸抑制:輸氧、人工呼吸,嚴重者可注射美解眠或回蘇靈,但須慎用,切勿過量。(2)血壓偏低:輸液或用新福林、阿拉明等升壓葯。(3)注意保溫,加強護理,用抗菌葯預防感染。

8臨床研究

【藥理作用】 本品系二苯二氮雜卓類抗精神病葯.對腦內5-羥色胺(5-HT2A)受體和多巴胺(DA1)受體的阻滯作用較強,對多巴胺(DA4)受體的也有阻滯作用,對多巴胺(DA2)受體的阻滯作用較弱,此外還有抗膽鹼(M1),抗組胺(H1)及抗a-腎上腺素受體作用,錐體外系反應及遲發性運動障礙較輕,一般不引起血中泌乳素增高.能直接抑制腦幹網狀結構上行激活系統,具有強大鎮靜催眠作用,用於治療多種類型的神經分裂症。
氯氮平抗精神病作用強大,但錐體外系反應較輕,這表明抗精神病作用和錐體外系反應是可以分開的.在氯氮平的啟示下,陸續發現了奧氮平和利培酮.
【臨床應用】
氯氮平在臨床上面廣泛用於失眠、抑鬱症、癲癇等神經系統疾病的控制,起效較快,但副作用也相對明顯。如果長期使用產生藥物依賴性,應盡量酌減使用並同時採用中藥治療,另外,患者應該培養起較好的生活習慣,如晚飯後多散步,平常多運動等等,這些對於患者的恢復均有很好的幫助。

9藥物分析

方法名稱: 氯氮平—氯氮平的測定—非水溶液滴定法
應用範圍: 本方法採用非水溶液滴定法測定氯氮平(C18H19ClN4)的含量。
本方法適用於氯氮平的含量測定。
方法原理: 取供試品適量,加冰醋酸溶解,以結晶紫為指示液,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定,並將滴定結果用空白試驗校正。每1mL高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當於16.34mg的C18H19ClN4,計算,即得。
試劑: 1 水(新沸放置至室溫)
2. 冰醋酸
3. 結晶紫指示液
4. 高氯酸滴定液(0.1mol/L)
5. 基準鄰苯二甲酸氫鉀
儀器設備:
試樣製備: 1. 結晶紫指示液
取結晶紫0.5g,加冰醋酸100mL使溶解。
2. 高氯酸滴定液(0.1mol/L)
配製:取無水冰醋酸(按含水量計算,每1g水加醋酐5.22mL)750mL,加入高氯酸(70~72%)8.5mL,搖勻,放冷,加無水冰醋酸適量使成1000mL,搖勻,放置24小時。若所測供試品易乙醯化,則須用水分測定法測定本液的含水量,再用水和醋酐調節至本液的含水量為0.01%~0.2%。
標定:取在105℃乾燥至恆重的基準鄰苯二甲酸氫鉀約0.16g,精密稱定,加無水冰醋酸20mL使溶解,加結晶紫指示液1滴,用本液緩緩滴定至藍色,並將滴定結果用空白試驗校正。每1mL高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當於20.42mg的鄰苯二甲酸氫鉀。根據本液的消耗量與鄰苯二甲酸氫鉀的取用量,算出本液的濃度。
3. 基準鄰苯二甲酸氫鉀
貯藏:置棕色玻璃瓶中,密閉保存。
操作步驟: 取本品約0.1g,精密稱定,加冰醋酸20mL溶解后,加結晶紫指示液1滴,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯亮綠色,並將滴定結果用空白試驗校正。
注1:「精密稱取」系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一,「精密量取」系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。
注2:「水分測定」用烘乾法,取供試品2~5g,平鋪於乾燥至恆重的扁形稱瓶中,厚度不超過5mm,疏鬆供試品不超過10mm,精密稱取,打開瓶蓋在100~105℃乾燥5小時,將瓶蓋蓋好,移置乾燥器中,冷卻30分鐘,精密稱定重量,再在上述溫度乾燥1小時,冷卻,稱重,至連續兩次稱重的差異不超過5mg為止。根據減失的重量,計算供試品中含水量(%)。
參考文獻:中華人民共和國藥典,國家藥典委員會編,化學工業出版社,2005年版,二部,p.771。

102010版藥典

氯氮平
Lvdanping
Clozapine
書頁號:2005年版二部-772
[增訂]
【鑒別】(3) 取本品和氯氮平對照品適量,分別加甲醇適量溶解后,用流動相稀釋製成濃度為50μg/ml的供試品溶液和對照品溶液,按有關物質項下的色譜條件注入液相色譜儀,記錄色譜圖。供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。
【檢查】 有關物質取本品約25mg,置50ml量瓶中,加甲醇10ml,超聲5分鐘使溶解,用流動相稀釋至刻度,搖勻;精密量取5ml,置25ml量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液。精密量取供試品溶液1ml,置100ml量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液;另取本品約10mg,加0.1mol/L鹽酸溶液5ml使溶解,於90℃水浴加熱2小時后,冷卻,轉移至100ml量瓶中,加水15ml,加甲醇稀釋至刻度,搖勻,取10ml,加供試品溶液10ml,混勻,作為分離度試驗溶液。照高效液相色譜法(附錄Ⅴ D)測定,用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充柱,以甲醇-0.4%三乙胺溶液(70∶30)為流動相;檢測波長為257nm。取分離度試驗溶液20μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖,氯氮平色譜峰與相鄰色譜峰的分離度應符合規定。取對照溶液20μl注入液相色譜儀,調節檢測靈敏度,使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%~25%。精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2.5倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰,最大雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積的0.3倍(0.3%),各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積的0.6倍(0.6%)。
重金屬取熾灼殘渣項下遺留的殘渣,依法檢查(附錄 Ⅷ H 第二法),含重金屬不得過百萬分之二十。
[修訂]
【檢查】熾灼殘渣取本品1.0g,依法檢查(附錄Ⅷ N),遺留殘渣不得過0.1%。
含量測定】 取本品約0.1g,精密稱定,加無水冰醋酸50ml使溶解,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)照電位滴定法(附錄Ⅶ A)滴定,並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當於16.34mg的C18H19ClN4。

11安全術語

S26In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.
不慎與眼睛接觸后,請立即用大量清水沖洗並徵求醫生意見。

12風險術語

R22Harmful if swallowed.
吞食有害。
R36/37/38Irritating to eyes, respiratory system and skin.
刺激眼睛、呼吸系統和皮膚。

13物質毒性

文獻、期刊報道的毒性作用試驗數據
編號
毒性類型
測試方法
測試對象
使用劑量
毒性作用
1
急性毒性
口服
成年女性
168 mg/kg/4W-I
1.血液毒性——粒細胞缺乏症
2.營養和代謝系統毒性——體溫升高
2
急性毒性
口服
成年女性
104 mg/kg/26D-I
1.血液毒性——嗜酸性粒細胞增多
3
急性毒性
口服
成年男性
3280 mg/kg/82W-I
1.血液毒性——粒細胞缺乏症
4
急性毒性
口服
兒童
4762 ug/kg
1.行為毒性——共濟失調
2.行為毒性——肌肉收縮或痙攣
3.行為毒性——精神受到抑制
5
急性毒性
口服
成年男性
5357 ug/kg/5D-I
1.行為毒性——出現幻覺,感知扭曲
2.行為毒性——精神受到抑制
3.心臟毒性——心率增加,血壓沒有下降
6
急性毒性
口服
成年男性
429 mg/kg/60D-I
1.行為毒性——肌肉收縮或痙攣
7
急性毒性
口服
成年女性
20 mg/kg
1.行為毒性——昏迷
2.胃腸道毒性——胰腺結構和功能發生變化
3.血液毒性——白細胞減少
8
急性毒性
口服
成年女性
280 mg/kg/5W-I
1.肝毒性——肝炎 (肝細胞壞死),擴散
2.血液毒性——嗜酸性粒細胞增多
9
急性毒性
口服
成年男性
27 mg/kg/13D-I
1.自主神經毒性——平滑肌鬆弛
2.行為毒性——出現幻覺,感知扭曲
3.行為毒性——共濟失調
10
急性毒性
口服
人類
5 mg/kg/7D-I
1.心臟毒性——心率增加,血壓沒有下降
11
急性毒性
口服
成年男性
4286 ug/kg/11D-I
1.胃腸道毒性——運動過度、腹瀉
2.血液毒性——血細胞計數變化
3.營養和代謝系統毒性——體溫升高
12
急性毒性
口服
成年女性
28 mg/kg/2W-I
1.胃腸道毒性——胰腺結構和功能發生變化
13
急性毒性
口服
成年男性
2211 mg/kg/37W-I
1.血液毒性——血清成分發生變化 (如TP、膽紅素、膽固醇)
2.生化毒性——抑制或誘導其他酶
14
急性毒性
口服
成年男性
270 mg/kg/6W-I
1.肺部、胸部或者呼吸毒性——氣管、支氣管的結構、功能發生變化
2.胃腸道毒性——運動過度、腹瀉
3.血液毒性——粒細胞缺乏症
15
急性毒性
口服
成年男性
86 mg/kg/15D-I
1.心臟毒性——心率增加,血壓沒有下降
2.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他變化
3.營養和代謝系統毒性——體溫升高
16
急性毒性
口服
成年男性
429 mg/kg
1.行為毒性——肌肉收縮或痙攣
2.行為毒性——昏迷
3.心臟毒性——心率增加,血壓沒有下降
17
急性毒性
口服
成年女性
96 mg/kg/48D-I
1.血液毒性——白細胞減少
2.血液毒性——粒細胞缺乏症
18
急性毒性
口服
成年男性
40 mg/kg
1.行為毒性——昏迷
2.血管毒性——血壓調節能力下降
3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸抑制
19
急性毒性
口服
大鼠
251 mg/kg
詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
20
急性毒性
皮下注射
大鼠
240 mg/kg
1.行為毒性——睡眠時間發生變化 (包括翻正反射變化)
2.行為毒性——驚厥或癲癇發作閾值受到影響
3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸抑制
21
急性毒性
靜脈注射
大鼠
41600 ug/kg
1.行為毒性——驚厥或癲癇發作閾值受到影響
2.行為毒性——共濟失調
3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸抑制
22
急性毒性
肌肉注射
大鼠
210 mg/kg
詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
23
急性毒性
口服
小鼠
150 mg/kg
1.營養和代謝系統毒性——體溫下降
24
急性毒性
腹腔注射
小鼠
90 mg/kg
1.行為毒性——驚厥或癲癇發作閾值受到影響
2.行為毒性——肌肉收縮或痙攣
3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸困難
25
急性毒性
皮下注射
小鼠
194 mg/kg
1.行為毒性——嗜睡
2.行為毒性——驚厥或癲癇發作閾值受到影響
3.行為毒性——興奮
26
急性毒性
靜脈注射
小鼠
36500 ug/kg
1.行為毒性——嗜睡
2.行為毒性——驚厥或癲癇發作閾值受到影響
3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸抑制
27
急性毒性
口服
145 mg/kg
1.胃腸道毒性——噁心、嘔吐
28
急性毒性
口服
豚鼠
510 mg/kg
詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
29
慢性毒性
口服
大鼠
900 mg/kg/30D-I
1.肝毒性——肝重量發生變化
2.營養和代謝系統毒性——體重下降或體重增加速率下降
30
慢性毒性
口服
大鼠
3650 mg/kg/1Y-I
1.行為毒性——嗜睡
2.肝毒性——其他變化
3.營養和代謝系統毒性——體重下降或體重增加速率下降
31
慢性毒性
腹腔注射
大鼠
504 mg/kg/21D-I
1.行為毒性——自閉症
2.營養和代謝系統毒性——體溫下降
32
慢性毒性
口服
6320 mg/kg/52W-I
1.眼毒性——流淚
2.行為毒性——嗜睡
3.胃腸道毒性——唾液腺的結構或功能發生變化
33
慢性毒性
口服
14560 mg/kg/2Y-I
1.眼毒性——上瞼下垂
2.行為毒性——嗜睡
3.心臟毒性——其他變化
34
突變毒性
口服
果蠅
2 mg/2D

35
突變毒性

人類淋巴細胞
10 mg/L

36
生殖毒性
口服
大鼠
1080 mg/kg,雌性受孕 16-22 天後
1.生殖毒性——影響新生兒活力指數(如在出生第4天還活著)
2.生殖毒性——其他變化
3.生殖毒性——新生兒體重增加量減少
37
生殖毒性
口服
大鼠
24 mg/kg,雌性受孕 9-14 天後
1.生殖毒性——胚胎植入前死亡率上升
2.生殖毒性——肌肉骨骼系統發育異常
3.生殖毒性——其他變化
38
生殖毒性
口服
大鼠
96 mg/kg,雌性受孕 9-14 天後
1.生殖毒性——影響新生兒活產指數
39
生殖毒性
口服
小鼠
48 mg/kg,雌性受孕 7-12 天後
1.生殖毒性——胎兒毒性(如胎兒發育不良,但不至死亡)
[2-29]
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