秦王政二十三年(前224年),攻滅魏後設立泗水郡。《水經注》說,郡名以古泗水流經郡境而得。治相(今淮北市相山區),轄區相當於今淮河以北的皖東北、蘇西北、山東西南地區。),領16縣:相縣、蕭縣、彭城、留縣、沛縣、傅陽、銍縣、竹縣、符離、蘄縣、取慮、僮縣、徐縣、下相、城父、戚縣。
漢王元年(前206)正月,屬項羽西楚國。漢高祖六年(前201年),廢泗水郡,分北部為楚國,南部為沛郡。
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