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泛昔洛韋(FCV)是從阿昔洛韋(ACV)和更昔洛韋(GCV)類似物中發現的新化合物,是根據其葯代動力學研製的前體藥物,具備抗病毒譜廣的特點,藥物口服后,具有很好的生物利用度及較長的作用時間。

1 泛昔洛韋 -介紹

泛昔洛韋(Famciclovir)是是噴昔洛韋(penciclovir)的6-脫氧衍生物的二乙基醯脂,分子式為C14H19N5O4 ,口服吸收好,生物利用度高,故替代噴昔洛韋。

葯動學:泛昔洛韋口服迅速吸收,生物利用度77%,在體內很快轉達變為噴昔洛韋,T1/2約為2h,約60-65%經腎排出。在水痘-帶狀皰疹病毒感染的細胞內有一個較長的半衰期(9-10小時),單純皰疹病毒1型和2型感染的細胞內半衰期分別為10小時和20小時。

2 泛昔洛韋 -說明

作用機理:進入人體內后迅速轉變成噴昔洛韋,噴昔洛韋可被病毒編碼的胸苷激酶磷酸化成OCV單磷酸,再經宿主的磷酸化成為噴昔洛韋三磷酸鹽,三磷酸鹽在病毒感染的細胞內迅速形成,緩慢代謝,致半衰期延長,參與HBV DNA-p的三磷酸鳥苷(Pgtp)競爭,並進入DNA,作用於DNA合成的起始和延伸步驟,抑制DNA的合成,對水痘-帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒1型和2型和HBV均有較強的抑制作用。

對乙型肝炎治療的研究:以雙肓隨機研究結果表明,口服FCV使血清HBV-DNA下降達90%,但停葯后又可上升。目前報告以預防和治療肝移植的HBV感染,可使病人較不用泛昔洛韋者明顯減少HBV感染,延長病人生存期。治療劑量為:125-500mg/日。Trepo等【149】用分別用125 mg, 250 mg, 500 mg tid或安慰劑治療16周,隨訪8個月。再進行16周的開放標記治療。結果:顯示泛昔洛韋對HBV的抑制作用隨著劑量的增加而增強,三組療效比較,500 mg tid組的效果最佳,推薦作為常規治療的劑量。

Tsiquaye 等【150】已經證實口服泛昔洛韋在鴨胚肝組織和非肝組織細胞中抗鴨HBV複製的作用。同年BOKER 等首次用用前列腺素E加泛昔洛韋聯合治療1例肝移植后的重型乙型肝炎患者獲得成功。治療後患者肝功能恢復,病毒複製受到抑制,HBV DNA和HBeAg均轉為陰性,僅有HBsAg陽性,肝臟組織學炎症改變好轉,患者恢復了正常的工作。Main等【151】首次採用雙盲安慰劑對照研究用泛昔洛韋治療了11例慢性乙型肝炎患者。在口服泛昔洛韋10天後有6例患者的HBV DNA降低90%以上。Haller等【152】報道了他在1993年-1995年期間採用口服泛昔洛韋治療了18例肝移植后再感染的乙型肝炎患者。前15例患者在臨床出現明顯的肝炎表現后開始治療,而後3例在檢測到HBV DNA后就立即開始治療。所有的患者對泛昔洛韋均有較好的耐受性。結果有8例患者HBV DNA陰轉,7例患者臨床癥狀改善,5例無變化,6例患者病情惡化死亡。開始治療較早的患者療效優於開始治療晚的患者。Kruger 等【153】對泛昔洛韋治療肝移植后的複發性乙型肝炎的療效進行了初步的觀察。有12例患者接受了至少3個月泛昔洛韋500mg tid的治療(其中1例患者在開始治療的2周內劑量為750mg tid)。有9例患者(75%)在治療不久血清HBV DNA水平即下降,3個月後HBV DNA水平平均比基線下降80%,6個月後下降90%,治療12個月後下降>95%。繼續治療,有5例患者的斑點雜交法HBV DNA陰轉,其中1例患者PCR法HBV DNA陰性。3例患者因無效而停葯。12例患者中有6例比治療前ALT平均降低80%,4例患者ALT恢復正常。有1例患者在治療的第13周因腹膜炎死亡,死亡原因與泛昔洛韋無關。所有患者對泛昔洛韋均有較好的耐受性,在治療期間未發生明顯不良反應。移植肝因複發性乙型肝炎而行肝臟再移植術是很少取得成功的,幾乎所有的患者都會發生移植肝的再感染,而且第二次移植肝比第一次移植肝更迅速發生肝衰竭。McCaughan等【1541】報道20例兩次肝移植患者僅1例存活6個月以上。存活的原因是該例患者在肝移植后使用了更昔洛韋/泛昔洛韋治療,HBV DNA陰轉。泛昔洛韋治療已達26個月,再次肝移植3年後,患者仍正常。作者認為,肝移植后長期使用核苷類抗病毒藥物可改善肝移植患者的預后。

與其他抗病毒藥物聯合應用治療HBV感染的也有報道。Kruger【155】報道用泛昔洛韋和α-2b干擾素聯合治療了1例患乙型肝炎相關性結節性多動脈炎的56歲男性患者,獲得成功。Piqueras等【156】報道用泛昔洛韋+干擾素成功治療1例慢性乙型肝炎患者的肝衰竭。Marques等【157】用泛昔洛韋加α干擾素對5例以前用干擾素治療失敗的成人慢性HBV感染者治療了20周。治療方法是:先用泛昔洛韋治療4周,再加用α干擾素治療12周,最後停用干擾素,繼續使用泛昔洛韋治療4周。結果有2例患者的HBV DNA陰轉,肝功能和肝臟組織學改善。侯金林等【120】在拉米夫定和拉米夫定+泛昔洛韋治療期間HBV動態改變的研究中也同樣證實,聯合治療可提高拉米夫定的抗病毒療效。

儘管對泛昔洛韋的研究早於拉米夫定,但近年來用其治療乙型肝炎的報道遠遠低於拉米夫定。其原因主要是因為其抗HBV作用低於拉米夫定,且同樣可誘導HBV多聚酶的YMDD耐藥性變異,而治療費用高於拉米夫定。

Seehofer等【72】對1988年-1998年間的179例肝移植后複發性HBV感染的治療進行了回顧性的分析,比較了使用泛昔洛韋或拉米夫定+乙型肝炎免疫球蛋白治療肝移植后複發性HBV感染的療效,發現泛昔洛韋的療效低於拉米夫定,且使用泛昔洛韋治療后出現耐葯的患者使用拉米夫定治療仍然有效。Rayes等【10】對肝移植后長期應用泛昔洛韋和拉米夫定(20例)治療乙型肝炎進行了比較性研究。32例患者使用泛昔洛韋治療,20例患者使用拉米夫定治療,7例患者在泛昔洛韋治療失敗后再用拉米夫定治療。結果19例用泛昔洛韋治療的患者和76%用拉米夫定治療的患者HBV DNA陰轉;用拉米夫定治療的患者中有24%的患者HBsAg陰轉,而用泛昔洛韋治療的患者中無1例HBsAg陰轉。對泛昔洛韋治療失敗的患者,拉米夫定治療也是有效的。作者認為,拉米夫定的抗病毒效應比泛昔洛韋強。

最近,Berenguer等【158】報道了6例肝移植后的HBV感染者(HBsAg陽性,HBV DNA陽性,其中4例HBeAg陽性)用泛昔洛韋500mg tid治療了至少12個月。結果無1例患者完全有效。有3例患者的ALT接近正常,無1例患者出現抗-HBs或抗-HBe的血清轉換。2例患者的HBV DNA陰轉,1例下降,其餘3例甚至比治療前DNA水平升高。僅1例患者治療后肝臟組織學改善。因此作者認為,單獨應用泛昔洛韋治療肝移植后的HBV感染療效欠佳。

在泛昔洛韋的Ⅲ期臨床實驗中,證實泛昔洛韋是一種強有力的抗HBV藥物,但同時也發現長期應用后同樣可以導致HBV多聚酶的YMDD基序變異。動物試驗結果還證實,HBV對拉米夫定與泛昔洛韋有交叉耐藥性。Mutimer【43】證實,在對拉米夫定耐葯的兩種變異株中,M550V-L526M與泛昔洛韋有交叉耐藥性,而M550I與泛昔洛韋無關。據Rayes等【10】報道,長期治療的患者中拉米夫定的耐葯率為55%,而泛昔洛韋為80%。

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