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混懸劑(suspensions)系指難溶性固體藥物以微粒狀態分散於分散介質中形成的非均勻的液體製劑。混懸劑中藥物微粒一般在0.5~10μm之間,小者可為0.1μm,大者可達50μm 或更大。混懸劑屬於熱力學不穩定的粗分散體系,所用分散介質大多數為水,也可用植物油。

1概述

製備混懸劑
①凡難溶性藥物需製成液體製劑供臨床應用時;②藥物的劑量超過了溶解度而不能以溶液劑形式應用時;③兩種溶液混合時藥物的溶解度降低而析出固體藥物時;④為了使藥物產生緩釋作用等條件下,都可以考慮製成混懸劑。但為了安全起見,毒劇藥或劑量小的藥物不應製成混懸劑使用。
粒子沉降速度
混懸劑中的微粒受重力作用產生沉降時,其沉降速度服從Stoke`s定律:V=2r²(ρ1-ρ2)g/9η
(2-3)
式中,V—為沉降速度,cm/s;r—為微粒半徑,cm;ρ1和ρ2—分別為微粒和介質的密度,g/ml;g—為重力加速度,cm/s2;η—為分散介質的粘度,泊=g/cm·s,l泊=0.1Pa·s。由Stokes公式可見,微粒沉降速度與微粒半徑平方、微粒與分散介質的密度差成正比,與分散介質的粘度成反比。混懸劑微粒沉降速度愈大,動力穩定性就愈小。增加混懸劑的動力穩定性的主要方法是:①盡量減小微粒半徑,以減小沉降速度;②增加分散介質的粘度,以減小固體微粒與分散介質間的密度差,這就要向混懸劑中加入高分子助懸劑,在增加介質粘度的同時,也減小了微粒與分散介質之間的密度差,同時微粒吸附助懸劑分子而增加親水性。混懸劑中的微粒大小是不均勻的,大的微粒總是迅速沉降,細小微粒沉降速度很慢,細小微粒由於布朗運動,可長時間懸浮在介質中,使混懸劑長時間地保持混懸狀態。
絮凝與反絮凝
混懸劑中的微粒由於分散度大而具有很大的總表面積,因而微粒具有很高的表面自由能,這種高能狀態的微粒就有降低表面自由能的趨勢,表面自由能的改變可用2-4式表示:
(2-4)
式中,ΔF—為表面自由能的改變值;ΔA—為微粒總表面積的改變值;δs.L —為固液界面張力。對一定的混懸劑δs.L是一定的,因此只有降低ΔA,才能降低微粒的表面自由能ΔF,這就意味著微粒間要有一定的聚集。但由於微粒荷電,電荷的排斥力阻礙了微粒產生聚集。因此只有加入適當的電解質,使ζ電位降低,以減小微粒間電荷的排斥力。ζ電勢降低一定程度后,混懸劑中的微粒形成疏鬆的絮狀聚集體,使混懸劑處於穩定狀態。混懸微粒形成疏鬆聚集體的過程稱為絮凝(flocculation), 加入的電解質稱為絮凝劑。為了得到穩定的混懸劑,一般應控制ζ電勢在20~25mV範圍內,使其恰好能產生絮凝作用。絮凝劑主要是具有不同價數的電解質,其中陰離子絮凝作用大於陽離子。電解質的絮凝效果與離子的價數有關,離子價數增加1,絮凝效果增加10倍。常用的絮凝劑有枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽及氰化物等。與非絮凝狀態比較,絮凝狀態具以下特點:沉降速度快,有明顯的沉降面,沉降體積大,經振搖后能迅速恢復均勻的混懸狀態。
向絮凝狀態的混懸劑中加入電解質,使絮凝狀態變為非絮凝狀態這一過程稱為反絮凝。加入的電解質稱為反絮凝劑。反絮凝劑所用的電解質與絮凝劑相同。
混懸劑的微粒間有靜電斥力,同時也存在著引力,即范德華力。當兩個運動的微粒接近時電荷的斥力增大,引力也增大。斥力和引力以微粒間相互作用能表示,如圖2-1所示,斥力的相互作用能以正號表示,即 A線;引力的相互作用能以負號表示,即 B線。兩種相互作用能之和為C線。當混懸劑中兩個微粒間的距離縮短至S點時,引力稍大於斥力,這是粒子間保持的最佳距離,這時粒子形成絮凝狀態。當粒子間的距離進一步縮短時,斥力明顯增加,當曲線距離達到m點時斥力最大,微粒間無法達到聚集而處於非絮凝狀態。受外界因素影響粒子間的距離很容易進一步縮短達到P點。在此點微粒之間產生強烈的相互吸引,以至於在強引力的作用下擠出粒子間的分散介質而使粒子結餅(cakeing),這時就無法再恢復混懸狀態。
濃度和溫度
在同一分散介質中分散相的濃度增加,混懸劑的穩定性降低。溫度對混懸劑的影響更大,溫度變化不僅改變藥物的溶解度和溶解速度,還能改變微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容積,從而改變混懸劑的穩定性。冷凍可破壞混懸劑的網狀結構。也使穩定性降低。

2穩定劑

為了提高混懸劑的物理穩定性,在製備時需加入的附加劑稱為穩定劑。穩定劑包括助懸劑、潤濕劑、絮凝劑和反絮凝劑等。
潤濕劑
潤濕劑系指能增加疏水性藥物微粒被水濕潤的附加劑。許多疏水性藥物,如硫磺、甾醇類、阿司匹林等不易被水潤濕,加之微粒表面吸附有空氣,給製備混懸劑帶來困難,這時應加入潤濕劑,潤濕劑可被吸附於微粒表面,增加其親水性,產生較好的分散效果。最常用的潤濕劑是HLB值在7~11之間的表面活性劑,如聚山梨酯類、聚氧乙烯蓖麻油類、泊洛沙姆等。
分散法
分散法是將粗顆粒的藥物粉碎成符合混懸劑微粒要求的分散程度、再分散於分散介質中製備混懸劑的方法。採用分散法製備混懸劑時:①親水性藥物,如氧化鋅、爐甘石等,一般應先將藥物粉碎到一定細度,再加處方中的液體適量,研磨到適宜的分散度,最後加入處方中的剩餘液體至全量;②疏水性藥物不易被水潤濕,必須先加一定量的潤濕劑與藥物研均后再加液體研磨混均;③小量製備可用乳缽,大量生產可用乳勻機、膠體磨等機械。
粉碎時,採用加液研磨法,可使藥物更易粉碎、微粒可達0.1~0.5μm 。
對於質重、硬度大的藥物,可採用中藥製劑常用的「水飛法」,即在藥物中加適量的水研磨至細,再加入較多量的水,攪拌,稍加靜置,傾出上層液體,研細的懸浮微粒隨上清液被傾倒出去,餘下的粗粒再進行研磨。如此反覆直至完全研細,達到要求的分散度為止。「水飛法」可使藥物粉碎到極細的程度。
例:復方硫磺洗劑
【處方】 沉降硫磺 30g硫酸鋅30g 樟腦醑 250 ml
羧甲基纖維素鈉 5g 甘油 100ml蒸餾水加至 1000ml
【製備】取沉降硫磺置乳缽中,加甘油研磨成細糊狀,硫酸鋅溶於200ml水中,另將羧甲基纖維素鈉用200ml水製成膠漿,在攪拌下緩緩加入乳缽中,移入量器中,攪拌下加入硫酸鋅溶液,攪勻,在攪拌下以細流加入樟腦醑,加蒸餾水至全量,攪勻,即得。
【註解】硫磺為強疏水性藥物,甘油為潤濕劑,使硫磺能在水中均勻分散;羧甲基纖維素鈉為助懸劑,可增加混懸液的動力學穩定性;樟腦醑為10%樟腦乙醇液,加入時應急劇攪拌,以免樟腦因溶劑改變而析出大顆粒。
微粒大小
混懸劑中微粒的大小不僅關係到混懸劑的質量和穩定性,也會影響混懸劑的藥效和生物利用度。所以測定混懸劑中微粒大小及其分佈,是評定混懸劑質量的重要指標。顯微鏡法、庫爾特計數法、濁度法、光散射法、漫反射法等很多方法都可測定混懸劑粒子大小。
絮凝度
絮凝度(flocculation value)是比較混懸劑絮凝程度的重要參數,用下式表示:
(2-7)β=F/F∞
式中,F—絮凝混懸劑的沉降容積比;F∞ —去絮凝混懸劑的沉降容積比。絮凝度β表示由絮凝所引起的沉降物容積增加的倍數,例如,去絮凝混懸劑的F∞值為0.15,絮凝混懸劑的F值為0.75,則β=5.0,說明絮凝混懸劑沉降容積比是去絮凝混懸劑降容積比的5倍。β值愈大,絮凝效果愈好。用絮凝度評價絮凝劑的效果、預測混懸劑的穩定性,有重要價值。
ζ電位測定
混懸劑中微粒具有雙電層,既ζ電位。ζ電位的大小可表明混懸劑存在狀態。一般ζ電位在25mV以下,混懸劑呈絮凝狀態;ζ電位在50~60mV時,混懸劑呈反絮凝狀態。可用電泳法測定混懸劑的ζ電位,ζ電位與微粒電泳速度的關係為:
(2-8)ζ=4πηV/eE
式中,η—混懸劑的粘度;V—微粒電泳速度;e—介電常數;E—外加電強度。測出微粒的電泳速度,即能計算出ζ電位。

流變學測定

主要是用旋轉粘度計測定混懸液的流動曲線,由流動曲線的形狀,確定混懸液的流動類型,以評價混懸液的流變學性質。若為觸變流動、塑性觸變流動和假塑性觸變流動,能有效的減緩混懸劑微粒的沉降速度。參見第十四章流變學。
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