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溫抗體型自身免疫性溶血性貧血

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溫抗體型自身免疫性溶血性貧血,與紅細胞的最適反應溫度為35~40℃的自身抗體稱為溫抗體,它又可分為不完全性溫性抗體及溫性自身溶血素。溫抗體又可依據化學結構不同分為IgG、IgM、IgA 3類;IgG溫抗體又可分為IgG1、IgG2、IgG3和IgG4亞型。

1 溫抗體型自身免疫性溶血性貧血 -概述

溫抗體型自身免疫性溶血性貧血為獲得性免疫性溶血性貧血,IgG是引起該貧血的主抗體。本病根據病因可分為原發性和繼發性兩種。臨床上,原發性溫抗體型自身免疫性溶血性貧血以女性為主,除貧血和溶血外,一般無其他特殊癥狀;繼發性者常伴有原發病的臨床表現,其原發病多為慢性白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、多發性肌炎、感染以及藥物(止痛退熱片、磺胺、甲基多巴、左旋多巴、降壓藥等)、妊娠等引起。

2 溫抗體型自身免疫性溶血性貧血 -病因

溫抗體型自身免疫性溶血性貧血溫抗體型自身免疫性溶血性貧血
 溫性抗體型溶血性貧血,按其病因均可分為原因不明性(原發性)和繼發性兩大類。淋巴增殖性疾病是繼發性溫抗體型AIHA最常見的病因,佔一半左右,其次是自身免疫性疾病 繼發性溫抗體型AIHA的原發疾病包括所有的造血系統腫瘤(如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和原因不明性巨球蛋白血症) 結締組織病(如系統性紅斑狼瘡、硬皮病、類風濕性關節炎)、感染性疾病特別是兒童病毒感染 免疫性疾病(如低丙種球蛋白血症 異常球蛋白血症、免疫缺陷綜合征) 胃腸系統疾病(如潰瘍性結腸炎)及良性腫瘤(如卵巢皮樣囊腫)。Petz收集1956~1973年文獻報道656例溫抗體型AIHA,其中原發性僅292例(45%),而繼發性達364例(55%)。近年報道尚有甲狀腺功能亢進、骨髓增生異常綜合征、血卟啉病、肺癌、急性重型肝炎、陣發性睡眠性血紅蛋白尿症及戈謝病等伴發AIHA者。

3 溫抗體型自身免疫性溶血性貧血 -發病機制

溫抗體型自身免疫性溶血性貧血溫抗體型自身免疫性溶血性貧血研究室
1.抗紅細胞自身抗體的產生機制  尚未闡明,可能的因素有以下諸方面。

(1)病毒感染可激活多克隆B細胞或化學物與紅細胞膜相結合:改變其抗原性等均可能導致自身抗體的產生。

(2)淋巴組織因感染、腫瘤以及免疫缺陷等因素可使機體失去免疫監視功能:無法識別自身細胞 有利於自身抗體的產生。

(3)T輔助細胞(Th)平衡失調:Th2功能亢進,主要產生IL-4、IL-6和IL-10 激活B淋巴細胞使其功能異常亢進,產生自身紅細胞抗體。

2.AIHA紅細胞的破壞形式和機制

(1)血管外紅細胞破壞:主要見於溫抗體型AIHA。紅細胞膜上因吸附IgG而被致敏。不完全抗體致敏的紅細胞不足以立即在血管內破壞而溶血 但可被巨噬細胞反覆吞噬而溶血。巨噬細胞膜上可有1×106 IgG的Fc受體(FcR),隨巨噬細胞的活躍程度而增減,受體有3種類型:FcRⅠ、FcRⅡ和FcRⅢ。FcRⅠ幾乎都被血漿內單體IgG所佔領。FcRⅡ與雙體IgG相結合,僅FcRⅢ對IgG3及IgG1有重要作用(IgG3>IgG1),而對IgG2及IgG4無反應。IgG1與FcRⅢ結合后的主要反應為吞噬作用,而IgG3與FcRⅢ結合后則為細胞毒溶解,最後都在脾內破壞。具有IgG3的患者都有溶血徵象 而單獨IgG1者僅65%有溶血反應。因此IgG3對致敏紅細胞的破壞遠較其他亞型嚴重,而IgG4幾乎無反應。紅細胞破壞的速率與紅細胞上吸附的IgG數量不一定成比例。不同病例有同樣IgG數量致敏的紅細胞 其生存期各不相同。

吸附有IgG3或IgG1的紅細胞一旦與巨噬細胞相遇,其接觸部分即有變形,最後被吞噬;往往僅有一部分膜被拖住而消化,膜發生缺損,雖能自行修復,但膜蛋白及磷脂類物質反覆喪失后,紅細胞趨向於球形 最終主要在脾索內阻留破壞 巨噬細胞膜上也有C3b受體,如果紅細胞膜同時被IgG和C3致敏,則可加速脾臟對紅細胞的破壞作用。

巨噬細胞的吞噬過程包括「識別」、「附著」與「攝入」3個階段;其中「識別」由巨噬細胞表面的IgG FcR及C3bR共同介導,但「附著」主要依賴C3bR,而「攝入」則主要依賴IgG FcR。C3b的「附著」加上IgG的「攝入」促進,明顯增強了巨噬細胞的效應而致嚴重溶血,而且破壞場所主要在脾臟。

單獨補體致敏紅細胞,除補體被遠離紅細胞的免疫複合物激活而結合在紅細胞膜上導致血管內溶血外,也可使致敏紅細胞在肝內破壞,因為肝臟體積大,血流豐富,巨噬細胞數量較脾臟相對為多 但單純C3型血管外溶血一般都較輕 因為僅有「附著」而無攝入,可能不致被吞噬。

單核吞噬細胞也有IgA FcR 所以被IgA致敏的紅細胞主要在脾內破壞;對溫性IgM不完全抗體 單核吞噬細胞無相應的受體。IgM有激活補體作用,但溫性IgM不能激活全補體,僅能達到C3階段,與巨噬細胞C3受體相結合,最後多在肝內破壞。

(2)血管內溶血:常見於陣發性冷性血紅蛋白尿,較少見於冷凝集素綜合征,但在溫性抗體中極罕見 血管內紅細胞破壞主要由於抗體激活補體,通過傳統途徑引起溶血。抗體(主要系IgM 少見有IgG,IgG中以IgG3最活躍,其次為IgG1及IgG2)與紅細胞膜上的抗原結合后 抗體結構發生變異,使原來被掩蓋的位於Fc段上的CH2區域補體結合點暴露,與C1q相結合(C1由C1q、C1r、C1s組成) 當C1q被結合后結構發生變異,露出酶活性部分,作用於C1s,最終導致C1分子被激活(C1),隨後C3激活,裂解為C3b。通過一系列激活和裂解作用使C5b與C6~9結合成複合體,淹沒在紅細胞雙層脂膜中 發生離子滲漏,特別是鉀離子喪失鈉離子進入細胞,紅細胞腫脹,以致在血管內溶血。

4 溫抗體型自身免疫性溶血性貧血 -臨床表現

發病以女性為多見,尤其是原發性者。從嬰兒至老年都可累及,有報道73%為40歲以上 本病的臨床表現多樣化,輕重不一,以慢性為多。急性發病多發生於小兒,特別是伴有感染者,偶見於成年 起病急驟,有寒戰、高熱 腰背痛、嘔吐和腹瀉。癥狀極嚴重 可有休克及神經系統表現 如頭痛、煩躁以至昏迷。慢性起病可先有頭昏及全身虛弱,幾個月後才發現貧血,程度不等。

5 溫抗體型自身免疫性溶血性貧血 -診斷

溫抗體型自身免疫性溶血性貧血溫抗體型自身免疫性溶血性貧血診斷室
 診斷溫抗體型AIHA主要依據:①是否有血管外溶血性貧血的證據;②Coombs試驗是否陽性;③是否有其他溶血性疾病的證據;④腎上腺皮質激素類免疫抑製劑治療是否有效。若前2條皆為「是」,則溫抗體型AIHA可確診。若第2條為「否」,則需第3條「否」、第1和第4條「是」,方可確診所謂「Coombs試驗陰性的溫抗體型AIHA」 現有不少人證明 此型AIHA主要是因傳統Coombs試驗方法欠靈敏所致,若改用放射免疫或免疫酶標等較靈敏的方法,則還會有一半左右的「Coombs試驗陰性」患者被測及有溫型抗體。另外 溫型抗體AIHA由於抗體附著在紅細胞表面 可使紅細胞呈球型 故應注意與遺傳性球型紅細胞增多症(HS)相鑒別;HS可有陽性家族史,但無溫型自身紅細胞抗體,AIHA則反之;還可做蔗糖高滲冷溶試驗 該試驗HS陽性,AIHA陰性。

當溫抗體型AIHA被確診后,應進一步尋找可能的繼發病因,特別是淋巴細胞系統疾病、單核巨噬細胞系統疾病以及結締組織病和感染性疾病等。

6 溫抗體型自身免疫性溶血性貧血 -實驗室檢查

 1.外周血  正常色素貧血,血片上可見多量球形細胞,1/3的患者有數量不等的幼紅細胞 偶見紅細胞被吞噬現象。網織紅細胞多增高,極個別可達50%。半數以上白細胞數正常,急性溶血階段白細胞增多,甚至有類白血病反應。血小板數多在正常範圍,但也有以血小板增多為首見者。

2.骨髓象  呈增生象,以幼紅細胞增生為主,粒/紅比例倒置。病程中幼紅細胞可呈巨幼樣變 但血清葉酸及維生素B12測定都在正常範圍。

3.抗人球蛋白(Coombs)試驗(簡稱AT)  直接抗人球蛋白試驗(DAT)是測定結合在紅細胞表面不完全抗體和(或)補體較敏感的方法,為診斷AIHA較特異的實驗室指標。紅細胞膜的Q電位使2個紅細胞間保持一定的間距 不完全抗體(IgG)分子較小,無法嫁接在2個鄰近的紅細胞,而只能和1個紅細胞抗原相結合(圖1)。用正常人血清免疫家兔,取得抗人球蛋白血清。抗人球蛋白抗體是完全抗體,可與多個不完全抗體的Fc段相結合,起搭橋作用而使致敏紅細胞發生凝集現象(圖2)。由於免疫血清的不同,可製備抗IgG和(或)抗補體的特異Coombs血清。根據Coombs試驗的結果,溫抗體型AIHA又可分為3種亞型:IgG型(20%~66%) IgG+C3型(24%~63%)和C3型(7%~14%)(表1)。

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少數AIHA患者雖有典型臨床表現並對糖皮質激素療效較好,但Coombs試驗陰性,此可能系假陰性假陰性見於:①紅細胞膜上結合的溫抗體IgG分子數小於500;②紅細胞未充分洗滌 使懸液內混有血清殘存的非溫抗體類球蛋白(中和了抗人球蛋白);③某些溫抗體與紅細胞的親和力低,脫落入血漿 陽性見於:①正常人因感染使紅細胞被C3致敏;②某些疾病(如腎炎、PNH等)使體內C3水平提高;③紅細胞C3受體結合循環免疫複合物;④某些抗生素(如頭孢菌素)使紅細胞非特異性吸附血漿球白。

AIHA血中有時可找到遊離抗體,可經間接抗人球蛋白試驗(IAT)或胰蛋白酶處理后的紅細胞加以鑒定。這類患者溶血往往嚴重。


3.免疫學檢查:自身抗體的血型抗原特異性顯示溫型抗體有Rh特異性;部分患者血清Y球蛋白增高,抗核抗體陽性,補體降低,淋巴細胞轉化率降低。

4.其他:抗人球蛋白試驗陽性。這是溫抗體型自身免疫性溶血性貧血重要的診斷指標。

5.其他血清試驗  華氏反應可陽性,血清丙種球蛋白增加 抗核抗體陽性及C3下降。

· 相關檢查:
· > C3
· > Coombs試驗
· > 免疫複合物
· > 免疫球蛋白G
· > 葉酸· > 抗核抗體
· > 白細胞計數
· > 維生素B12
· > 胰蛋白酶
· > 蘄蛇酶時間
· > 血小板
· > 鋁

7 溫抗體型自身免疫性溶血性貧血 -治療

溫抗體型自身免疫性溶血性貧血溫抗體型自身免疫性溶血性貧血治療儀
1.積極尋找病因  淋巴瘤引起的AIHA,化療緩解后溶血也糾正。

2.腎上腺皮質激素  首選藥物。一般口服潑尼松40~60mg/d。使用足量糖皮質激素達21天而無效,須及時改換其他療法。如口服潑尼松有效,待紅細胞數接近正常后每周減量1次,每次減10mg/d,直至為30mg/d。以後放慢減量速度為每隔1~2周從每天量中減去5mg,直至為10~15mg/d,維持2~3個月,然後再每隔2周在每天量中減去2.5mg。如出現複發,則須回復至先前最後1次有效劑量,至獲得療效為止 如每天至少需20mg潑尼松才能維持血象緩解,應考慮其他療法。僅有15%~20%的患者在撤除糖皮質激素后能獲得長期緩解。

3.脾切除  脾臟既是溫抗體型AIHA致敏紅細胞破壞的主要場所,又是產生抗體的器官。如果腎上腺皮質激素無效,或患者須長期應用較大劑量糖皮質激素(潑尼松20mg/d以上)才能維持緩解者,或因糖皮質激素的不良反應明顯無法繼續使用時,均可考慮脾切除。

4.免疫抑製劑  應用細胞毒藥物免疫抑製劑的指征:①糖皮質激素或切脾不能緩解者;②脾切除有禁忌證者;③潑尼松每天維持量大於10~20mg者。最常使用的藥物有硫唑嘌呤、環磷醯胺 苯丁酸氮芥(瘤可寧)和甲氨蝶呤等。硫唑嘌呤是較有效的免疫抑製劑 100~150mg/d,口服。根據初步報道約33%的患者有效。硫唑嘌呤要用到10天以上才能顯效,如4周內還未見效應更換藥物。硫唑嘌呤開始口服時同時給小劑量糖皮質激素(潑尼松10~20mg/d),待血象緩解后先將激素減量以至停用 免疫抑製劑的總療程半年左右。

5.其他藥物  達那唑與腎上腺皮質激素合用有協同作用。環孢素也可選用。大劑量靜脈注射人血丙種球蛋白的療效不及特發性血小板減少性紫癜。患者應長期補充葉酸。

6.輸血  AIHA患者應儘可能避免輸血(包括成分血) 輸血僅適用於暴髮型AIHA、溶血危象 以及極重度貧血短期內可能危及生命者 AIHA輸血后多有嚴重反應,甚至加重溶血,因為紅細胞的自身抗體同樣可破壞輸入的紅細胞。輸血前應嚴格交叉配伍試驗,自身抗體的血型抗原特異性以及體內有無同族抗體等均需在輸血前詳加檢查。

溫抗體所針對的血型抗原主要是紅細胞Rh抗原系統,針對Rh系統的主要抗原,有溫抗體Rh抗原的特異性 因此配血時應避開患者溫抗體所針對的血型抗原。

血漿置換療法適用於嚴重病例特別是Evans綜合征,但效果是暫時的,無根治作用,因為IgG抗體主要在紅細胞表面,血漿中很少。

8 溫抗體型自身免疫性溶血性貧血 -預后

 溫抗體型AIHA經積極治療 必要時輔以脾切除,不少患者均能控制溶血。一般病例恢復較慢,需要幾個月甚至幾年 根據AIHA的分型 IgG+C3型對紅細胞破壞最嚴重,IgG型居中,而單純C3型的危害最小。近年來由於治療方法改進,病死率已降至46%~64%。

 預防:積極治療原發病,防止病情的發展。

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