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本品為白色粉末;無臭,味苦。本品在乙醇中易溶,在氯仿中不溶;在冰醋酸中易溶,在氫氧化鈉試液中溶解。熔點 本品的熔點為200~204℃。比旋度 取本品,精密稱定,加無水乙醇溶解並定量稀釋製成每1ml中含40mg的溶液。依法測定,比旋度為+59.0度至+62.0度。

1 熊去氧膽酸 -基本性狀

該品為白色粉末;無臭,味苦。該品在乙醇中易溶,在氯仿中不溶;在冰醋酸中易溶,在氫氧化鈉試液中溶解。   
熔點:該品的熔點為200 ~204℃。   
比旋度:取該品,精密稱定,加無水乙醇溶解並定量稀釋製成每1ml 中含40mg的溶液,依法測定(附錄Ⅵ E),比旋度為+59.0°至+62.0°。

2 熊去氧膽酸 -主要功效

長期服用可增加膽汁酸分泌,並使膽汁成分改變,降低膽汁中膽固醇及膽固醇脂,有利於膽結石中的膽固醇逐漸溶解,用於不宜手術治療的膽固醇結石,但不能溶解膽色素結石、混合結石及不透X線的結石。對膽囊炎、膽道炎及消化不良亦有一定療效。

3 熊去氧膽酸 -鑒別

(1)取該品10mg,加硫酸1ml與甲醛1滴使溶解,放置5分鐘后,再加水5ml,生成藍綠色懸浮物。
(2)該品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜(光譜集534圖)一致。
(3)檢查異臭取該品2.0g,加水100ml ,煮沸2分鐘,應無臭。 
(4)氯化物取該品1.0g,加冰醋酸10ml,振搖使溶解,加水稀釋至100ml ,搖勻,放置10分鐘,濾過,取續濾液25ml,依法檢查,與標準氯化鈉溶液5.0ml製成的對照液比較,不得更濃(0.02%)。
(5)硫酸鹽 取上述氯化物項下剩餘的濾液40ml,依法檢查(附錄Ⅷ B),與標準硫酸鉀溶液2.0ml 製成的對照液比較,不得更濃(0.05%)。 
(6)有關物質取該品,加氯仿-乙醇(9:1) 製成每1ml 中含 1.0mg的溶液,作為供試品溶液;另取鵝去氧膽酸對照品,加氯仿-乙醇(9:1) 製成每1ml 中含15μg 的溶液,作為對照品溶液(1);再取膽石酸對照品,加氯仿-乙醇(9:1) 製成每1ml 中含1.0μg的溶液,作為對照品溶液(2)。照薄層色譜法試驗,吸取上述三種溶液各10μl ,分別點於同一硅膠G薄層板上,以氯仿-丙酮-冰醋酸(7:2:1) 為展開劑,展開后,晾乾,於120 ℃加熱30分鐘,噴以20%磷鉬酸的乙醇溶液,再在120 ℃加熱2 ~3分鐘,立即檢視。供試品溶液如顯與對照品溶液 (1)相應的雜質斑點,其顏色與對照品溶液 (1)的主斑點比較,不得深;如顯其他雜質斑點,其顏色與對照品溶液(2) 所顯的主斑點比較,不得更深。

其它要素  

乾燥失重:取該品,在105 ℃乾燥2 小時,減失重量不得過1.0 %。   
熾灼殘渣:取該品1.0g,依法檢查,遺留殘渣不得過0.2 %。   
鋇鹽:取異臭項下的溶液,加鹽酸2ml ,煮沸2 分鐘,放冷,濾過,並用水洗滌,洗液與濾液合併使成100ml ,搖勻;取10ml,加稀硫酸1ml ,不得發生渾濁。   
重金屬:取熾灼殘渣項下遺留的殘渣,依法檢查,含重金屬不得過百萬分之二十。   
砷鹽:取該品1.0g,加水23ml溶解后,加鹽酸5ml,依法檢查,應符合規定(0.0002%)。

4 熊去氧膽酸 -含量測定

取該品約0.5g,精密稱定,加中性乙醇(對酚酞指示液顯中性)40ml與新沸過的冷水20ml,溶解后,加酚酞指示液2 滴,用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定,至近終點時,加新沸過的冷水100ml ,繼續滴定至終點。每1ml氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當於39.26mg的C24H40O4。

5 熊去氧膽酸 -測定方法

方法名稱:熊去氧膽酸—熊去氧膽酸的測定—中和滴定法 

應用範圍:該方法採用中和滴定法測定熊去氧膽酸(C24H40O4)的含量。該方法適用於熊去氧膽酸的測定。 

方法原理:取供試品適量,加中性乙醇(對酚酞指示液顯中性)與新沸過的冷水溶解,加酚酞指示液,用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定,每1mL氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當於39.26mg的C24H40O4,計算,即得。   

試劑:1. 水(新沸放置至室溫) 2. 中性乙醇 3. 氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L) 4. 酚酞指示液 5. 基準鄰苯二甲酸氫鉀   
儀器設備:試樣製備:1. 氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)   
配製:取氫氧化鈉適量,加水振搖使溶解成飽和溶液,冷卻后,置聚乙烯塑料瓶中,靜置數日,澄清後備用。取澄清的氫氧化鈉飽和溶液5.6mL,加新沸過的冷水使成1000mL,搖勻。   
標定:取在105℃乾燥至恆重的基準鄰苯二甲酸氫鉀約0.6g,精密稱定,加新沸過的冷水50mL,振搖,使其盡量溶解,加酚酞指示液2滴,用本液滴定,在接近終點時,應使鄰苯二甲酸氫鉀完全溶解,滴定至溶液顯粉紅色。每1mL氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當於20.42mg的鄰苯二甲酸氫鉀。根據本液的消耗量與鄰苯二甲酸氫鉀的取用量,算出本液的濃度。   
貯藏:置聚乙烯塑料瓶中,密封保存;塞中有2孔,孔內各插入玻璃管1支,1管與鈉石灰管相連,1管供吸出本液使用。   

酚酞指示液:取酚酞1g,加乙醇100mL使溶解。 

操作步驟:取該品0.5g,精密稱定,加中性乙醇(對酚酞指示液顯中性)40mL與新沸過的冷水20mL,溶解后,加酚酞指示液2滴,用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定,至近終點時,加新沸過的冷水100mL,繼續滴定至終點,每1mL氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當於39.26mg的C24H40O4。   

注1:「精密稱取」系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一,「精密量取」系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。   

注2:「水分測定」用烘乾法,取供試品2~5g,平鋪於乾燥至恆重的扁形稱瓶中,厚度不超過5mm,疏鬆供試品不超過10mm,精密稱取,打開瓶蓋在100~105℃乾燥5小時,將瓶蓋蓋好,移置乾燥器中,冷卻30分鐘,精密稱定重量,再在上述溫度乾燥1小時,冷卻,稱重,至連續兩次稱重的差異不超過5mg為止。根據減失的重量,計算供試品中含水量(%)。

6 熊去氧膽酸 -藥理作用

本葯可促進內源性膽汁酸的分泌,減少重吸收、拮抗疏水性膽汁酸的細胞毒作用,保護肝細胞膜、溶解膽固醇性結石、具有免疫調節作用。

熊去氧膽酸膠囊不應與考來烯胺(消膽胺)、考來替泊(降膽寧)、氫氧化鋁或氫氧化鋁-三硅酸鎂等葯同時服用,因為這些葯可以在腸中和熊去氧膽酸結合,從而阻礙吸收,影響療效。如果必須服用上述藥品,應在服用該葯前兩小時或在服藥后兩小時服用熊去氧膽酸膠囊。熊去氧膽酸膠囊可以增加環孢素在腸道的吸收,服用環孢素的患者應做環孢素血清濃度的監測,必要時要 調整服用環孢素的劑量。個別病例服用熊去氧膽酸膠囊會降低環丙沙星的吸收。

適應症

膽固醇性膽結石。原發性膽汁淤積性肝硬變,原發性硬化性膽管炎。膽汁返流性胃炎。該品用於膽固醇型膽結石,形成及膽汁缺乏性脂肪瀉,也可用於預防藥物性結石 形成及治療脂肪痢(迴腸切除術后)。

用法用量

膽固醇性膽結石10 mg/kg體重/日。結石必須是X射線能穿透的,同時膽囊收縮功能須正常。原發性膽汁淤積性肝硬變,原發性硬化性膽管炎15 mg/kg體重/日。膽汁返流性胃炎250 mg/日,睡前服。

不良反應

常見腹瀉、偶有便秘、變態反應、瘙癢、頭痛、頭暈、胃痛、胰腺炎和心動過緩等。治療期可引起膽結石鈣化,軟便。

禁忌症

急性膽系感染、膽道梗阻、孕婦及哺乳期婦女。

藥物相互作用

與消膽胺、考來替泊及含氫氧化鋁的抗酸劑合用可致本葯吸收減少。   

7 熊去氧膽酸 -作用機制

膽汁淤積性肝病與鵝去氧膽酸、去氧膽酸和石膽酸的積聚有關,這些膽酸由於去垢作用而引起肝細胞損害。UDCA是一種無毒性的親水膽酸,能競爭性地抑制毒性內源性膽酸在迴腸的吸收。通過激活鈣離子、蛋白激酶C組成的信號網路,並通過激活分裂活性蛋白激酶來增強膽汁淤積肝細胞的分泌能力,使血液及肝細胞中內源性疏水膽酸濃度降低,達到抗膽汁淤積的作用。UDCA還能競爭性地取代細胞膜和細胞器上的毒性膽酸分子,防止肝細胞和膽管細胞受到更多毒性膽酸的損害。上述作用具體表現在:

(1)細胞保護作用。UDCA結合物能明顯減輕疏水膽酸誘發的肝細胞的細胞溶解,減少培養鼠和人類肝細胞由毒性膽酸誘發的細胞凋亡。

(2)膜穩定作用。UDCA可防止膽酸誘發的腺粒體膜滲透性改變,也就是說可通過膜穩定作用來防止毒性膽酸誘發的腺粒體膜、基底膜和小膽管膜損害。

(3)抗氧化作用。UDCA能抑制毒性膽酸引起的枯否細胞激活,還能增加肝細胞谷胱甘肽和含硫醇蛋白的水平,防止肝細胞的氧化損傷。

(4)免疫調節作用。UDCA通過降低疏水膽酸的刺激作用間接抑制,並通過激活糖皮質激素受體直接抑制組織相容性複合體(MHC)Ⅰ類和Ⅱ類基因的表達。

8 熊去氧膽酸 -臨床應用

原發性膽汁性肝硬化(PBC)。PBC是主要發生於中年婦女的慢性進行性膽汁淤積性肝病,可能與免疫因素有關。Pares等進行了一項試驗,平均活組織檢查間隔時間為4.5年。結果發現,UDCA確能防止PBC組織學分期的進展。1999年Angulo等報道,在一項UDCA對非肝硬化PBC患者的長期治療試驗(平均6.6年)中,與接受無效治療組患者相比,治療組發生肝硬化的時間推遲。在大多數的UDCA治療試驗中,所用劑量為每日13~15毫克/千克。最近的兩項旨在探討UDCA合適劑量的研究發現,每日13~15毫克/千克和20~25毫克/千克的劑量療效均優於每日10~15毫克/千克或以下。UDCA與甲氨喋呤或秋水鹼聯合治療PBC的療效並不優於單用UDCA;但與潑尼松或潑尼松加硫唑嘌呤合用,其改善炎症的療效顯著優於單用UDCA。   

原發性硬化性膽管炎(PSC)。PSC為一種罕見的膽汁淤積性疾病,表現為肝內外膽管狹窄和擴張。最近的一項由105例患者組成,治療時間平均為2.2年的前瞻性隨機安慰劑對照試驗(UDCA每日13~15毫克/千克)顯示,患者的生化指標顯著改善,臨床癥狀和肝組織學均無顯著變化。但對於明顯的膽管狹窄,在內鏡治療的同時加用UDCA可以改善患者的預后。   

妊娠肝內膽汁淤積症(ICP)。ICP常發生於妊娠晚期,主要癥狀為,孕婦出現瘙癢、黃疸,可致早產、死胎、死產等併發症。目前認為是在遺傳的基礎上,與體內雌激素升高有關。一項UDCA治療IPC的隨機雙盲安慰劑對照試驗包括15例患者,治療組瘙癢和肝生化指標有改善,8例孕婦(接受UDCA1.0克/天)在或近預產期分娩;而用安慰劑治療的7例孕婦中有5例在孕36周分娩,其中1例為死胎。治療期間未見母、嬰副作用發生。因此,UDCA治療ICP似乎是有效安全的。   

膽囊纖維化肝病(CF)。Colom鄄bo等在一項包括55例患者的隨訪雙盲安慰劑對照試驗中,將UDCA治療(每日15毫克/千克)1年後與安慰劑組進行比較。結果發現,治療組癥狀、營養情況、生化指標等均顯著改善。VandeMeeberg和SulliVan等報道,較高劑量UDCA(每日20毫克/千克)的療效優於較低劑量(每日5~15毫克/千克)。   

慢性丙型肝炎。2001年有幾項UDCA聯合α-干擾素治療慢性丙型肝炎的隨機安慰劑對照試驗報道,治療後生化指標改善,但對丙肝病毒(HCV)-RNA的清除無效,肝組織學特徵也無改變。 

其他。有研究顯示,UDCA與環孢素A及甲氨喋呤合用治療異型骨髓移植,UDCA能防止靜脈閉塞和急性移植物抗宿主病的發生。每日15毫克/千克的UDCA可改善進行性家族性肝內膽汁淤積症、膽管閉鎖以及全胃腸外營養相關肝病的膽汁淤積癥狀及生化指標。UDCA用於治療其他肝病的研究也已開展,如酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、良性複發性肝內膽汁淤積症、先天性肝內膽管囊性擴張症、自身免疫性肝炎和急性肝炎等,其療效均有待進一步評價。

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