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簡介 

熊志奇熊志奇

 學習經歷 
1987年-1992年  華西醫科大學藥學專業,學士
1992年-1995年  中國科學院上海藥物所神經藥理學專業,碩士
1995年-2000年  美國貝勒醫學院藥理學和神經科學專業,博士
工作經歷 
2000年-2003年  美國杜克大學醫學中心 James McNamara實驗室 博士后
2003年 至今  美國杜克大學神經生物學系,客座助理教授;
中國科學院神經科學研究所疾病的神經生物學研究組組長、研究員、博士生導師。

1 熊志奇 -研究方向


神經系統疾病是一類發病率較高的疾病,中風、癲癇、早老性痴獃等常見的神經系統疾病影響全球數千萬人的健康,加上一些較為罕見的疾病如雷特綜合征、Rasmussen腦炎等,已經成為日益嚴重的醫療負擔和社會問題。雖然目前已有一些手段及方法應用於某些神經系統疾病的臨床診斷和治療,但基於發病機制研究的、用於預防或治癒這類神經系統疾病的方案依舊匱乏。本研究組的長期研究方向是了解這些神經系統疾病在細胞和分子水平的發病機理,其中特別關注兒童智力發育障礙疾病和癲癇病的研究。

開展的課題

1. 智力障礙的分子和遺傳機制
  智力發育障礙(mental retardation),又稱為精神發育不全或弱智,是兒童期最常見的神經系統疾病之一。引起智力障礙的原因可以是遺傳性的,如多基因或單基因突變;也可以是非遺傳性的,如神經系統感染,藥物濫用,或腦損傷。其主要癥狀是智力發育遲緩,適應能力低下,注意力不集中等。部分病人(20-30%)伴隨有癲癇發作。智力障礙的發病率約為2-3% 。在歐洲,約有8% 的醫療費用於智力疾病的治療,遠遠高於其他同類疾病的費用。因此,智力障礙疾病成為醫學領域中最重要的有待解決的難題之一。X 性染色體連鎖(X-linked mental retardation)的基因功能缺陷是智力發育遲緩的主要病因。它包括脆性X綜合症(Fragile X mental retardation), 雷特綜合征(rett Syndrome)和安吉爾曼綜合征(Angelman Syndrome)等。目前已鑒定出一些基因與智力障礙相關,如脆性 X 綜合症中的 fmr1 基因,雷特綜合征中的 mecp2 基因和 stk9 基因,以及安吉爾曼綜合征中的 ube3a 基因等,並且在實驗小鼠模型中已證明這些基因突變影響神經系統發育和學習記憶。但這些基因突變如何導致智力障礙的分子機理尚不明確。小鼠的整體基因敲除會引起一系列的發育異常、代謝變化和突觸聯繫改變等反應,導致難以建立突變基因與相應癥狀的直接聯繫。因此我們的策略為:在小鼠中,選擇性的在特定腦區敲除與智力障礙疾病相關的基因,通過分析突觸可塑性、學習記憶和癲癇發生等指標研究這些基因的功能;並且,小鼠特定腦區中在單個神經元水平敲除與智力障礙疾病相關的基因,並且使該神經元可視化,從而研究這些基因在神經元形態學、發育和可塑性中的作用。

2. 神經元網路穩態調節的分子機制研究
  神經元的電活動在神經元結構的精細化和突觸發育過程中具有重要的作用。神經環路能夠依賴一種穩態調節的方式調整它的特性,從而防止神經網路長時間處於過度興奮或過度抑制的狀態。穩態調節的損傷可能成為某些神經系統疾病如癲癇的病理基礎。然而,這類神經元可塑性的分子機制至今了解甚少。目前大多數的穩態可塑性研究都是基於分離培養的神經元細胞,通過藥理學的手段雙向調節神經元的活性。比如,長時間用鈉離子通道阻斷劑河豚毒素處理神經細胞可降低神經元的活性,但增加了神經細胞的內在興奮性和興奮性突觸傳遞。長時間用 GABAA 受拮抗劑 Bicuculline 處理神經細胞可增加神經元的活性,但降低神經元內在興奮性和興奮性突觸傳遞。利用這種體外實驗模型,我們將研究突觸傳遞、神經元細胞內在興奮性和神經元形態的穩態調節機制。最近,我們已有初步的證據表明,神經元突觸蛋白的穩態調節主要是通過腦源性神經生長因子 (BDNF) 實現的,BDNF 的表達分泌受神經元活性調節,BDNF-TrkB 信號通路調節下游的泛素-蛋白酶體系統(UPS),從而參與突觸蛋白的穩態調節。目前我們也正在開展突觸蛋白特異的 E3 ligase 的克隆和基因功能分析工作,從而進一步研究神經元活性依賴的突觸蛋白的泛素化分子機制。

3. 癲癇病發生的分子機制
  癲癇的發病率約在 1-2%,在兒童中比例更高。大約 35%-40% 癲癇病兒童同時也伴有智力障礙。腦損傷如中風、腦外傷、高燒驚厥、腦膜炎、腦炎或相關的發育疾病均可引起癲癇的發生。癲癇發生機制尚不清楚,目前也無有效的預防措施和徹底治療手段。現有藥物只能緩解癲癇的癥狀,而不能根除病灶。癲癇發作的特徵是神經元活動的高興奮性和高同步性,這種神經元的異常行為一般認為是正常功能的腦組織受到損傷后導致的永久性的可塑性變化。通過在分子水平對癲癇發生機制的研究,可以為癲癇的臨床治療提供新的方案和藥物作用靶點。同時癲癇的產生伴隨著神經可塑性、興奮性的變化,以及神經元的損傷、修復和再生,所以通過對癲癇機制的研究還可以對其他神經退行性病變提供間接的理論解釋,並有助於我們對腦功能的進一步深入了解。癲癇常伴有神經元的退行性損傷。已有研究表明,過度激活 NMDA 受體可引起神經元凋亡,但癲癇發生和神經退行性病變之間的因果關係,以及 NMDA 受體拮抗劑的抗癲癇作用是否來自其神經保護作用等問題仍備受爭議。NMDA 受體有不同亞型,因此我們將研究 NMDA 受體的不同亞型在癲癇發生中的作用。

2 熊志奇 -代表性論文

1. Qiu LF, Lu T-J, Hu X-L, Yi YH, Liao WP, and Xiong Z-Q. (2009) LimbIC epileptogenesis in a mouse model of fragile X syndrome. Cerebral Cortex. 19: 1504-1514.
2. Li S, Zhang C, Takemori H, Zhou Y, and Xiong Z-Q. (2009) TORC1 regulates activity-dependent CREB-Target gene transcription and dendritic growth of developing cortical neurons. J. Neurosci. 29: 2334-2343.
3. Chen M, Lu T-J, Chen XJ, Zhou Y, Chen Q, Feng XY, Xu L, Duan WH and Xiong Z-Q. (2008) Differential roles of NMDA receptor subtypes in ischemic neuronal cell death and ischemic tolerance. Stroke. 39: 3042-3048.
4. Jia J-M, Chen Q, Zhou Y, Mao S, Zheng J, Zhang C, and Xiong Z-Q. (2008) BDNF-TrkB signaling contributes to proteasome-dependent homeostatic regulation of synaptic proteins. J. Biol. Chem. 283: 21242-21250
5. Zheng J, Shen W, Lu T-J, Zhou Y, Chen Q, Wang Z, Xiang T, Zhu Y-C, Zhang C, Duan S, and Xiong Z-Q. (2008) Clathrin- dependent endocytosis is required for TrkB-dependent Akt-mediated neuronal protection and dendritic growth. J. Biol. Chem. 283: 13280-13288.
6. Chen Q, He S, Hu X-L, Yu J, Zhou Y, Zheng J, Zhang S, Zhang C, Duan W-H, and Xiong Z-Q. (2007) Differential roles of NR2A- and NR2B-containing NMDA receptors in activity-dependent brain-derived neurotrophic factor gene regulation and limbic epileptogenesis. J. Neurosci. 27: 542-552.
7. Zhou Y, Wu H, Li S, Chen Q, Cheng X-W, Zheng J, Takemori H, and Xiong Z-Q. (2006) Requirement of TORC1 for late-phase long-term potentiation in the hippocampus. PLoS ONE 1: e16.
8. Xiong Z-Q, Qian W, Suzuki K, and McNamara JO. (2003) Formation of complement membrane attack complex in mammalian cerebral cortex evokes seizures and neurodegeneration. J. Neurosci. 23: 955-960.
9. Xiong Z-Q and McNamara JO. (2002) fleeting activation of ionotropic glutamate receptors sensitizes cortical neurons to complement attack. Neuron 36: 363-374.
10. Xiong Z-Q, Saggau P, and stringer JL. (2000) Activity-dependent intracellular acidification correlates with the duration of seizure activity. J. Neurosci. 20: 1290-1296.
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