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特發性肺纖維化

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特發性肺纖維化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)是一種原因不明、進行性的、以兩肺間質纖維化伴蜂窩狀改變為特徵的疾病。起病隱匿,起初表現為乾咳和呼吸困難。對大多數患者來說進行性呼吸困難是最主要和最突出的癥狀。另一常見的癥狀是刺激性乾咳,往往對鎮咳葯無效。一般無肺外表現,也可有消瘦、不適、乏力等,發熱較少見,合併感染時可有高熱。有時也出現關節酸痛,極少胸痛。

1 特發性肺纖維化 -疾病描述

特發性肺纖維化病變因子
特發性肺纖維化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)是一種不明原因的肺間質炎症性疾病,原因不明的肺泡纖維化和瀰漫性肺間質纖維化均為其同義詞。典型的IPF,主要表現為乾咳、進行性呼吸困難,經數月或數年逐漸惡化,多在出現癥狀3~8年內進展至終末期呼吸衰竭或死亡。主要病理特點為肺間質和肺泡腔內纖維化和炎細胞浸潤混合存在。儘管該病的發病機制還沒有完全闡明,就其臨床特徵和病理足以說明這是一種特徵性的疾病。IPF的治療尚缺乏客觀的、決定性的預后因素或治療反應,皮質激素或免疫抑製劑、細胞毒藥物仍是其主要的治療藥物,但不足30%的病人有治療反應,且可表現毒副反應。

2 特發性肺纖維化 -發病機理

特發性肺纖維化發病機理
1.首先肺泡上皮細胞受損,早期就釋放PDGF、TGFα、TGFβ、內皮素-1,PGF2參於肺損傷過程。I型上皮細胞受損,II型上皮細胞增生,其主要功能之一是合成和分泌肺表面活性物質(SP),SP為磷脂和蛋白的混合物,現已知在博萊黴素致大鼠纖維化SP-A、B、CmRNA減少,IPF患者BALF中SP-A/PL(總磷脂)低於健康者,且與預后明顯相關。說明肺泡II型上皮細胞功能發生了變化。

2.嗜中性粒細胞到達肺內后,短時間內就可釋放氧自由基,彈性硬蛋白酶、組織蛋白酶和膠原酶等,能損傷肺組織。

3.巨噬細胞活化,能分泌TGF-α、TGF-β、TNF、PDGF、IGF-1、HB-EGF、IL-1而起作用。

4.淋巴細胞在肺間質纖維化的患者肺間質中經常存在,淋巴細胞可釋放IL-4、成纖維母細胞趨化因子、單核細胞趨化因子和巨噬細胞趨化因子。肥大細胞、嗜酸細胞也分泌IL-4,肥大細胞尚分泌FGF2,這些肺實質細胞,炎性細胞之間的相互作用,生成的炎性介質以及生長因子,最後作用於靶細胞-成纖維母細胞,造成成纖維母細胞增生,細胞外基質產生,活動期III型膠原增加,晚期I型膠原增加,III型減少。

3 特發性肺纖維化 -病理生理

特發性肺纖維化發病過程
無論是特發性或是隱匿性都說明本病的直接致病因子尚不清楚。但因有家族性肺纖維化患者,因此遺傳因素或先天性易感因子的存在是頗值得研究。而病毒感染或某些藥物是否與本病的發病有關,仍需臨床流行病學的調查與研究方能明確。由於部分病人出現自身抗體,肺泡毛細血管壁上有免疫複合物沉澱,可能是自身免疫性疾病。IPF的發病過程可以概括為肺泡炎、肺實質損傷和修復(或纖維化)幾個主要環節,近10年來的臨床基礎研究和分子生物學的進展,對本病的慢性炎症過程有了進一步認識。

1.肺泡炎一系列研究表明,IgG可能起調理素的作用,也可能成為免疫複合物的一部分而作用於肺泡巨噬細胞(AM)表面,使AM激活,隨之一系列的炎症損傷作用發生。活化的AM可產生大量纖維連續蛋白(FN),FN為單核細胞與中性粒細胞的趨化因子,使這些細胞從血管內外滲至病灶內,促發肺泡炎,在肺泡巨噬細胞源性生長因子(AMDGF)和活化血小板衍生生長因子(PDGF)的配合下促使成纖維細胞(F6)複製,增生和分泌膠原,FN到晚期減少或消失,所以FN增多為特發性肺纖維化早期。IPF患者的肺泡灌洗(BAL)液中中性粒細胞(PMN)數明顯高於正常,Crystal等人首先提出中性粒細胞肺泡炎觀點。研究發現PMN具有釋放自由氧基和強力蛋白酶的作用,並在IPF發病中對肺實質有損傷作用。研究還發現,IPF的BAL液內PMN比值增高的患者多屬重症進展期。而於病程早期患者中BAL液中PMN比值可不增高。有作者報道在IPF早期患者的BAL液中淋巴細胞可高達32%(正常為10%左右)。而在病程晚期IPF患者T淋巴細胞僅為6%,而PMN為23%,BAL中淋巴細胞增多與肺組織標本中肺泡間隔中淋巴細胞浸潤形成的炎症密切相關。相反,與肺組織纖維化,蜂窩形成呈負相關。於是,有作者認為在形成肺纖維化之前,淋巴細胞聚集可能起損傷肺組織的作用。研究表明,T淋巴細胞本可介導細胞毒作用,直接破壞肺實質。也有學者提出另一種解釋,淋巴細胞也可能起對抗纖維化作用,因纖維化進展時,BAL液中淋巴細胞數目接近正常。學者研究30例IPF,BAL液中淋巴細胞和PMN增高,結果20/30例病情穩定臨床指數改善,10/30例病情惡化。觀察中10例出現了相對性限制性肺功能(VC、TLC和DLCO)改變。BAL液中嗜酸性粒細胞和淋巴細胞與臨床指數統計學處理表明,淋巴細胞增高或嗜伊紅細胞減少有利於臨床狀況改善,預后較好。因為嗜伊紅細胞增高意味著進入肺纖維化階段。

特發性肺纖維化分子結構
2.肺損傷瀰漫性肺實質的炎症造成廣泛肺損傷在IPF發病中占重要環節。毒性氧化物,可能是目前被證實的最重要致損傷性物質。活化AM細胞和粒細胞釋放超過正常7~13倍,這些氧自由基是肺實質尤其是上皮細胞的強損傷物質;蛋白酶素可能是中性粒細胞來源的膠原酶和其他蛋白溶酶也能直接破壞肺組織;細胞黏附因子(adhesionmolecules)或稱結合素(intergrins)的作用。近年來,細胞生物學研究的一項重要進展揭示炎症細胞(淋巴細胞和粒細胞)由血循環進入炎症病區域,並損傷靶細胞、黏附因子起重要的作用。發病機制中亦有遺傳因素參與,同一家族成員中2~4人皆發病者偶有報道。近年來用多種單克隆和多克隆抗體對患者的肺活體組織進行免疫組織化學研究,發現T細胞及其多種亞群在肺泡隔、間質、淋巴濾泡的周邊和纖維化病灶內增多,CD8+約為CD4+的1.5倍,CD4+造成肺組織損傷。

3.修復和纖維化與肺損傷的同時,複雜的修復過程也在進行,包括間質細胞增生,基質成分生成增多,膠原代謝的異常,肺纖維化過程持續發展,以蜂窩肺告終。膠原代謝失常,膠原蛋白是肺基質最主要的構成成分,占非細胞部分的60%~65%。IPF基質組織中膠原約佔70%,肺總膠原含量增高不明顯,但膠原Ⅰ型和Ⅲ型蛋白的合成和降解則不正常,病程早期膠原Ⅲ型含量有所增加,隨病程進展可見Ⅰ型與Ⅲ型比值升高。成纖維細胞增多和功能增強,IPF患者肺標本顯示成纖維細胞數目明顯增多,同時功能也有變化。肺內成纖維細胞異常增生導致Ⅰ型膠原合成和Ⅲ型膠原降解乃是IPF發病中的關鍵環節。IPF的發病甚為複雜,許多重要環節仍未闡明,尚待大量的深入研究工作。然而,在某種持續存在的抗原性物質的刺激下,肺內淋巴細胞聚集免疫球蛋白產生。在某些細胞因子如α-干擾素的作用下,同時還有免疫複合物一道使AM激活。活化的AM趨化白細胞形成肺泡炎,造成結締組織和上皮、內皮細胞的廣泛損傷。在AM釋放生成因子的作用下,成纖維細胞異常增生和活化,膠原代謝異常。一些抑製成纖維細胞增生的成分不能拮抗,F6(成纖維細胞)持續複製,纖維化不斷進展。伴有平滑肌細胞增生,肺內血管受累及,正常的肺泡功能單位閉鎖形成大片瘢痕組織而呈蜂窩肺改變。病理:IPF的病理特點為自肺泡炎演變為間質性纖維化的過程。

4.大體標本檢查慢性型肺體積縮小,肺已失去正常海綿樣的結構,肺體積變小而硬如橡皮。肺表面粗糙,有大小不等的囊腫突出肺表面。切面布滿灰白色結節和暗紅色實變,可融合成大片,蜂窩狀廣泛分佈。

5.鏡檢早期肺泡腔內有漿液蛋白和脫落的上皮細胞,主要為Ⅱ型肺泡細胞和少量巨噬細胞單核細胞,肺泡壁由於血管擴張,滲出和細胞浸潤,呈瀰漫性增厚,隨病情進展,肺泡腔內的細胞成分逐漸減少,滲出物機化,肺泡壁內出現增生的大量纖維細胞,膠原纖維和平滑肌細胞。晚期肺泡數目明顯減少,閉鎖或殘留裂隙狀不規則的肺泡空隙及細支氣管擴張而形成蜂窩肺。但必須指出,在整個肺中,病變呈點狀分佈,不同階段的病變可在不同部位出現。此外,約有10%的IPF患者可能發生肺癌,值得注意。

4 特發性肺纖維化 -病理變化

急性型肺腫脹,質地變實,呈灰白色。慢性型肺體積縮小,硬似橡皮。肺表面有大小不等的囊腫凸出,切面有多數小囊瀰漫分佈,狀似蜂窩,故稱蜂窩肺(boneycomb lung)。鏡下,早期病變表現為脫屑性間質性肺炎,肺泡腔內可見脫落的肺泡上皮,主要為Ⅱ型肺泡上皮細胞、少量巨噬細胞和單核細胞。肺泡壁毛細血管擴張,漿液滲出,巨噬細胞、淋巴細胞浸潤,使肺泡壁增寬。隨著病變的進展Ⅱ型肺泡上皮細胞增生,間質水腫消退,纖維母細胞增生。隨後肺泡腔和肺間質中的細胞成分減少,纖維組織逐漸增多,肺間質瀰漫性纖維化,使肺組織結構嚴重破壞,肺泡明顯減少、變形、閉鎖。肺小血管壁纖維性增厚,管腔狹窄,肺血流受阻,肺組織硬化。有時在肺泡上皮細胞特別是Ⅱ型肺泡上皮細胞中可見核包涵體,細支氣管及呼吸細支氣管粘膜上皮可見鱗狀上皮化生。

5 特發性肺纖維化 -診斷檢查

特發性肺纖維化診斷檢查
1.胸部X線檢查可見兩側散在小斑片狀影,主要位於中下肺野,或呈均勻散布的小圓形影,有無明顯纖維化、蜂窩狀影和胸膜增厚。胸部CT檢查,特別是薄層肺掃描,具有重要的診斷價值。

2.肺功能檢查通氣功能是否呈限制性減退,有無肺彌散功能降低,血液氣體分析有無低氧血症、正常或低碳酸血症(晚期高碳酸血症)。

3.檢驗①血液常規;②血沉;③免疫球蛋白(1gG、IgM、IgA);④類風濕因子、抗核抗體(ANA)、狼瘡細胞、抗補體抗體、血清補體、冷免疫球蛋白;⑤經纖維支氣管鏡肺泡灌洗查中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和淋巴細胞計數及其百分比,特別是T細胞亞群對本病的診斷具有重要的意義。

4.肺放射性核素掃描用99mTc標記大聚合白蛋白、133Xe和67Ga分別檢查肺的血流灌注、通氣功能和炎症程度。

5.活體組織檢查可開胸、經胸腔鏡、經纖維支氣管鏡和經皮穿刺肺活檢取標本作病理檢查和免疫熒光檢查。以開胸和經胸腔鏡活檢取材最滿意,但肺功能差的重症患者忌用。

6.鑒別診斷注意與粟粒型肺結核、細支氣管肺泡癌和腫瘤淋巴管浸潤、結節病、結締組織病、藥物引起的肺病變、肺塵埃沉著症(塵肺)、外源性過敏性肺泡炎、慢性支氣管炎及肺泡蛋白沉著症等相鑒別。

6 特發性肺纖維化 -鑒別診斷

特發性肺纖維化CT透視
1.結締組織疾病引起繼發性肺纖維化如硬皮病、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡,混合性結締組織病、舍格倫綜合征等。繼發性肺間質性纖維化的臨床癥狀,X線和肺功能與IPF完全相似,其不同點是病因不同,結締組織疾病本身被控制后纖維化隨之停止發展,呈穩定狀態。各類結締組織疾病都具有肺外各種不同臟器的損害以及呈現不同的陽性生化和抗體反應。

2.閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎(Boop)Boop典型癥狀表現為亞急性呼吸困難、咳嗽、發熱等,發病較緩慢,絕大多數肺部聽到撕裂音。很少出現杵狀指。血沉快,肺功能為限制性通氣障礙。X線胸片表現為兩種類型:一種為兩肺基底瀰漫性網狀陰影或為小結節間質陰影,且無蜂窩肺,肺容積正常;另一種為兩肺多發性斑片狀陰影,呈浸潤型,也可呈大葉分佈。毛玻璃狀陰影在部分病人有遊走性的特點。確診需要肺活組織檢查。其病理特點為肺泡,肺泡管存在顆粒樣肉芽組織,肺泡壁伴慢性炎症浸潤,以單核細胞為主,可有少至中等量纖維,但仍保留肺泡結構。該病臨床癥狀可從輕度自限性到嚴重呼吸困難甚至呼吸衰竭。X線陰影從輕度短暫陰影到肺間質改變,抗生素治療無效,皮質激素療效理想。

3.肺泡蛋白沉積症無發熱的肺泡蛋白沉積症,臨床上出現咳嗽和逐漸加重的呼吸困難,最後死於呼吸衰竭,其特點是咳大量泡沫液樣痰,日達數百毫升,痰和肺組織活檢可鑒別。

4.肺結節病結節病的第Ⅲ期,部分病人可有肺纖維化表現,但臨床癥狀輕微,無進行性嚴重呼吸困難,無杵狀指出現,臨床預后良好,纖支鏡活檢,X線特徵有助診斷與鑒別診斷。

5.藥物性肺纖維化如降血壓葯,抗癌藥,抗心律失常藥物可導致肺纖維化。其臨床癥狀較輕,停服藥后肺纖維化停止發展,但博萊黴素所致肺纖維化,病情可繼續惡化,潑尼松治療有效、停葯可複發。

7 特發性肺纖維化 -治療方案

特發性肺纖維化藥物治療
一旦確診為IPF,不論急性、慢性、早期或晚期病人,都應首先考慮使用皮質激素治療。如能早期使用激素,可減少肺泡炎的發生促使滲出與細胞成分的吸收和防止向纖維化演變。皮質激素可調節炎症和免疫過程,降低免疫複合物的含量,改善肺泡內巨噬細胞的功能,間接影響T淋巴細胞的作用,使肺泡巨噬細胞產生的趨化因子降低。

1.皮質激素雖作為治療的首選,但效果並不滿意,治療有效率在15%~50%,平均20%左右。潑尼松(強的松)的使用,目前尚無公認的統一的經過前瞻性對照研究的治療方案,多憑臨床經驗進行治療,起始及治療劑量可用1~1.5mg/(kg/d)口服,若臨床癥狀改善2~3周后逐漸減至30~40mg/d,密切觀察3~6個月,若病情穩定,漸減至15~30mg/d,維持1年或更久。皮質激素治療IPF,有一部分病人不能控制病情,此時可配合硫唑嘌呤或環磷醯胺,已有一系列報道認為在皮質激素治療無效的患者加用或改用此類藥物,可能有一定作用,但無論是治療方案、劑量配伍等均需更多有計劃的前瞻性臨床經驗積累。

2.環磷醯胺(CTX)一般用量100~150mg/d口服,或靜脈400mg注射1周1次,或200mg靜脈1周2次。總量可達8~12g,白細胞計數保持不低於4000/mm3。甲氨蝶呤口服較為方便,10mg每周1次口服。

3.中藥治療也有報道用中藥黃芪預防治療肺纖維化的動物實驗結果令人滿意。認為黃芪可能通過調節整體及肺局部的自身免疫應答來減輕免疫損傷和肺纖維化。其他對症治療包括氧氣療法,控制細菌和真菌感染十分重要。肺移植已被列為徹底治療肺纖維化的公認方案,一些技術先進國家已開展並收到效果。

8 特發性肺纖維化 -預后及預防

特發性肺纖維化預防措施
預后:

IPF預后不良,無特殊治療方法,其自然發展病程自發病到死亡平均為4年,雖有少數患者可自然緩解,或病情持續穩定,但大多數患者存活在3~5年。經皮質激素和綜合治療部分病人可延長到6年,但最終死於呼吸衰竭。最快的急性型2周內死亡,最長可達15年。有的作者統計30例病人預后,平均發病年齡為62.1±7.4歲,3年內生存率70%,5年內生存率50%,死亡者中75%死於呼吸衰竭。發現60歲左右發病者存活時間較長,70歲左右者死亡率較高。其他如血沉快、血IgG增高、PaO2下降程度大、肺功能下降、BALF細胞總數下降明顯者預后差。因此,可以高齡、呼吸困難較重、慢性炎症、低氧血症、限制性肺功能障礙、肺部X線陰影擴大、BALF細胞總數降低等作為判斷IPF預后不良的重要因素。

預防:

本病的預防應重點對已知病因的繼發性肺纖維化進行防治,如結締組織疾病中類風濕性關節炎、硬皮病、舍格倫綜合征、系統性紅斑狼瘡等,積極治療原發病,預防併發症,即肺纖維化發生。藥物性肺纖維化,由於過敏引起者立即停葯和恰當治療,預后較好。由細胞毒性反應引起者預后較差。但一旦診斷為藥物性肺纖維化應立即停葯,並給予皮質激素治療。由於吸入有機塵埃或有毒氣體能引起肺纖維化,要對從事相關職業者進行衛生宣教,做好勞動防護,盡量減少有害氣體或有機塵埃的吸入,若已有臨床癥狀者,停止接觸並應用皮質激素治療,病情和X線陰影都有明顯好轉。

9 特發性肺纖維化 -流行病學

特發性肺纖維化流行病
IPF是遍布全世界的常見病,其精確的發病率目前尚無確切資料證實。過去的數字認為3/10萬~6/10萬,最近的資料認為男性病人20.2/10萬,女性13.2/10萬。因為大多數IPF病人未經開胸肺活檢確診,因之統計數字很難準確。IPF的發病率有逐年增加的趨勢,已從20世紀60年代的少見病發展成為目前的常見病。其死亡率隨年齡的增長而增加,在日本每年男女死亡數為3/10萬。另外的統計數字男性死亡率為3.3/10萬,女性死亡率為2.5/10萬。1988年英國統計IPF的死亡例數為1979年的2倍,也反映出發病率的增加。男性患病率略高於女性,多在中年後發病40~70歲,約2/3在60歲后出現癥狀,平均診斷年齡為66歲,患病率隨年齡增長而增加,70~80歲達高峰。35~44歲患病率2.7/10萬。>75歲時患病率為175/10萬。兒童或青年很少患病。種族、地理環境和職業沒有明顯的相關性。

10 特發性肺纖維化 -保健貼士

特發性肺纖維化營養均衡
本病多在40-50歲發病,男性稍多於女性。

1、注意避寒保暖,防止受涼感冒。

2、避免接觸病因明確的異物。

3、注意飲食營養。

老年病人,發紺、杵狀指、低氧血症,胸片示廣泛肺纖維化,蜂窩肺者,只對症治療,吸氧,不宜用糖皮質激素。皮質激素無效或不能接受者,可應用免疫抑製劑如小劑量硫唑嘌呤。
繼發感染常是病情惡化、導致死亡的因素,故預防和及時控制呼吸道感染是治療中不可忽視的環節。

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